葉酸補充與先天性心臟病發病關系的人群研究

王定美 黃國英,2

(1復旦大學附屬兒科醫院 上海 201102; 2上海市出生缺陷防治重點實驗室 上海 201102)

專家簡介黃國英,教授,國家重點研發計劃項目首席科學家,復旦大學附屬兒科醫院院長,上海市出生缺陷防治重點實驗室主任,中華兒科學會副主任委員,中國兒科醫師分會副會長,上海兒科學會主任委員,上海醫師協會兒科醫師分會會長,《中華兒科雜志》副總編輯,4本英文和10本中文學術期刊編委。

主要研究方向:先心病無創傷性診斷、病因和早期干預策略;川崎病冠狀動脈病變;醫院管理。承擔重要課題30余項。在Lancet和Pediatrics等重要學術刊物發表論文380余篇(SCI全文收錄102篇),主編專著和教材7部。以第一排名榮獲省部級科技獎或教學成果獎6項。獲中國醫院協會中國醫院優秀院長、衛生部有突出貢獻中青年專家、國務院政府特殊津貼專家、全國衛生系統先進工作者、中國兒科醫師獎、寶鋼優秀教師獎、復旦大學-復星醫院管理獎、上海醫學發展杰出貢獻獎等榮譽。

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葉酸補充與先天性心臟病發病關系的人群研究

王定美1黃國英1,2△

(1復旦大學附屬兒科醫院 上海 201102;2上海市出生缺陷防治重點實驗室 上海 201102)

先心病是最常見的先天性畸形,其發生受遺傳因素和環境因素的共同影響。近年來,關鍵營養因素作為圍孕期重要的可調節的環境因素與先心病的關系引起越來越多的關注,其中最具有代表性的是圍孕期母體葉酸補充,許多研究資料顯示,圍孕期葉酸補充有助于降低先心病的發生風險;但闡明葉酸與先心病發病之間的關系仍然面臨許多挑戰,值得深入研究。

葉酸; 先天性心臟病; 圍孕期

先天性心臟病(先心病)約占我國新生兒出生缺陷的1/4,位居出生缺陷的第一位,也是兒童時期最常見的心臟病[1]。先心病嚴重危害患兒生命和生活質量,目前已成為我國0～5歲兒童死亡的重要原因[2]。國內最新的兩項前瞻性大樣本多中心研究顯示,我國活產嬰中先心病發病率為8.94‰～12.0‰,其中重癥先心病發生率為2.23‰～2.74‰[3-4]。先心病的病因和發病機制比較復雜,目前普遍的共識是受遺傳因素和環境因素的共同影響。近年來,關鍵營養因素作為圍孕期重要的可調節的環境因素(modifiable factors)與先心病的關系引起越來越多的關注,其中最具有代表性的是圍孕期母體葉酸補充。本文重點闡述葉酸補充對先心病發生率影響的人群研究的現狀和存在的挑戰。

圍孕期葉酸補充有助于降低先心病的發生風險葉酸即維生素B9,是人體細胞及組織正常代謝不可或缺的營養因素。一方面葉酸代謝過程中產生的產物可介導一碳單位轉移,對組織及細胞的生物活動維持具有重要作用:一是參與嘌呤與胸腺嘧啶的合成,進而影響DNA與RNA的合成;二是參與氨基酸代謝,通過一碳單位載體在多種氨基酸的相互轉化過程中發揮作用。另一方面,葉酸作為甲基供體,可通過影響基因甲基化從而實現表觀遺傳調控作用。胎兒生長發育的細胞分裂分化過程中,核酸及蛋白質合成非常旺盛,此時母體對葉酸需求量也增大,然而人體內無法自身合成葉酸,人體所需要的葉酸均需從外界攝入,母體內正常的葉酸水平對于保證胎兒正常生長發育至關重要。

關于對葉酸缺乏與先心病關系的認識是從匈牙利1984—1991年一項補充葉酸預防神經管畸形的隨機對照研究,該研究從備孕家庭人群中納入了4 753名婦女隨機進入實驗組與對照組,其中實驗組人群至少從孕前1個月開始服用含有0.8 mg葉酸的復合維生素直至確認懷孕后3個月停止,對照組同期服用微量元素補充劑,該研究結果發現孕期每天補充含有0.8 mg葉酸的復合維生素降低了先天性神經管畸形發生風險,同時發現先心病的發生率也降低了40%[5-7]。但由于該項研究的主要目的并不是針對葉酸補充是否可以預防先心病的發生,研究中發現的先心病發生率降低僅僅是該項研究的附帶結果,故不能直接說明補充葉酸與先心病發病的關系。隨后,該課題組針對葉酸補充與先心病的關系分別又進行了一項病例對照研究和一項隊列研究進行驗證。病例對照研究根據匈牙利國家醫療信息系統的臨床數據進行分析,研究中包括了1980—1991年該國3 567先心病患兒,并匹配5 395非先心病正常對照,研究發現葉酸使用組子代各類先心病發病率中,室間隔缺損(OR=0.57,95%CI:0.45-0.73)、法洛四聯癥(OR=0.53,95%CI:0.17-0.94)、大動脈轉位(OR=0.47,95%CI:0.26-0.86)、房間隔缺損(OR=0.63,95%CI:0.40-0.98)發生風險均有所降低[8-10]。隊列研究納入的研究對象共收集到3056個出生結局,研究發現葉酸補充劑使用孕婦較未使用者子代先心病的發生率明顯降低(10.1‰vs.16.4‰,OR=0.60;95%CI:0.38-0.96);其中以室間隔缺損和房間隔缺損類型的先心病發生率下降更為顯著(1.6‰vs. 6.2‰,OR=0.26; 95%CI:0.09-0.72)[11]。這兩項研究從人群水平顯示補充葉酸可降低先心病的發生,提示葉酸與先心病之間可能存在密切的關系。

20世紀90年代以來,世界各地區開展了許多關于葉酸與出生缺陷的研究。例如,Khoury等[12]通過美國亞特蘭大市和加利福尼亞兩個地區出生缺陷病例對照研究也表明母親圍孕期服用葉酸其子代發生神經管畸形的風險降低(OR=0.36,95%CI:0.18-0.72)。隨著越來越多研究證實葉酸對于出生缺陷預防有重要作用,葉酸補充政策開始在各國開展。1998年,美國、加拿大等國家開始執行食物葉酸強化政策,在每100 g面粉中加入140 μg的葉酸;荷蘭、意大利、丹麥等國家也先后進行葉酸補充劑使用預防出生缺陷[13-18]。各國實行葉酸補充政策后,相應的疾病預防效果報告也相繼發表,許多研究證據表明葉酸補充可能降低先心病的發生風險[19-22]。2009年,加拿大的魁北克省自1990—2005年共15年的超過100萬出生數的縱向數據表明,實施谷物強化葉酸政策之后7年的嚴重先心病發生率平均為1.57‰,較葉酸補充政策實施前平均每年降低了6%(1.64‰vs. 1.57‰,RR=0.94,95%CI:0.90-0.97)[15]。2016年,加拿大(除外魁北克省)另一項研究納入1990—2011年近600萬的出生隊列進行分析,表明1998年實行葉酸強化政策后先心病的發生率較葉酸補充政策實施前降低11%,其中圓錐動脈干畸形發生率從1990年的1.31‰下降到2011年的1.01‰[18]。另外,荷蘭一項針對1996—2005年的病例對照研究顯示,在611個先心病病例組和2 401個對照組中,圍孕期每天使用含≥400 μg葉酸的補充劑者較未使用葉酸補充劑的孕婦其子代先心病的發生風險降低18%(OR=0.82,95%CI:0.68-0.98),其中間隔缺損發生風險降低38%(OR=0.65,95%CI:0.47-0.82)[23]。2015年,Feng等[24]對1995—2013年已發表的關于圍孕期婦女補充葉酸與先心病發生關系的人群研究進行了Meta分析,該研究包括了18 500個先心病,其中包括1項隨機對照試驗研究、1項隊列研究和16項病例對照研究,結果提示母親葉酸補充與先心病的發生率的降低相關(RR=0.72,95%CI:0.63-0.82)。這些研究進一步說明圍孕期葉酸補充有助于降低先心病的發生風險。

葉酸與先心病之間的關系仍然有待深入研究然而,也有與上述結論相反的研究證據。2015年,挪威報道了該國1990—2009年近20年的60萬出生隊列中,其中包含1 153例重癥先心病(圓錐動脈干畸形、房室間隔缺損、左室流出道梗阻、右室流出道梗阻),研究未能發現圍孕期補充葉酸對于重癥先心病發生率降低相關[25]。同時,研究發現葉酸補充后間隔缺損型先心病的發生風險增加了(RR=1.19,95%CI:1.10-1.30),研究者分析該發病率增加的原因可能是先心病的診斷技術提高引起,還有待更多的研究加以證實。

另一項研究也未能發現葉酸強化可降低先心病的發生[26],2013年報道的加拿大亞伯達省1995—2002年逾20萬出生隊列研究發現其1998年葉酸強化政策實行前后,總的先心病的發生率并未發生變化,葉酸強化政策前(1995—1997年)先心病的發生率為9.34‰ (95%CI:8.79-9.92),葉酸強化政策后(1999—2002年)先心病的發生率為9.41‰ (95%CI:8.93-9.91);隨后進行先心病亞型分類分析提示不同類型葉酸強化對不同類型的先心病的影響也有所差異,該研究中只有左室流出道梗阻(OR=0.76,95%CI:0.61-0.94),主動脈縮窄(OR=0.55,95%CI:0.32-0.92)在葉酸強化政策后發生率有所下降,其他如法洛四聯癥等先心病的發生率則無變化;另一有趣發現則是葉酸強化后房間隔缺損(OR=1.42,95%CI:1.13-1.80)和房間隔缺損合并室間隔缺損(OR=1.52,95%CI:1.10-2.10)發生率卻有所提高,研究者分析這可能是與先心病的診斷技術提高有關。

在我國,為預防神經管畸形的發生,2009年國家衛計委面向我國廣大農村人口推廣免費“孕前增補葉酸預防神經管缺陷”項目[27],大力推廣圍孕期葉酸補充,大大提高了我國育齡人群的關于葉酸補充與優生的意識。但是,葉酸補充在備孕夫婦中尚沒有引起足夠的重視。2017年,我們課題組對上海市9個區的16個中心進行了橫斷面調查[28],共計納入4 224名備孕夫妻,調查顯示上海市孕前男性葉酸補充劑使用率為15.8%;孕前女性葉酸補充劑使用率為42.8%,葉酸補充率較低,遠沒有達到中國衛生與計劃生育委員會《2010年增補葉酸預防神經管缺陷項目管理方案》的75%的要求。

另一方面,由于既往人群研究缺乏對孕婦體內葉酸真實暴露水平的了解,不足以證明葉酸缺乏與先心病發生之間存在因果關系。同時,復合維生素含有或不含有葉酸、營養補充劑產品種類繁多,葉酸含量不一,整個育齡人群圍孕期的葉酸補充行為是相對混亂的,缺乏數據支持。例如,當前我國育齡婦女補充葉酸的人群占多少？有多少婦女體內葉酸水平缺乏？個體孕婦體內葉酸水平未知,均按照每天0.4 mg/片劑的劑量推薦補充,是否科學？葉酸補充應該從什么時候開始、補充多少劑量、多長時間？是否每一位備孕婦女都需要補充？所有這些問題均需要應用大樣本人群研究來加以闡明。

除了葉酸的攝入水平外,近年王紅艷等[29-32]研究發現葉酸代謝通路基因多態性與先心病的發生有關,提示葉酸進入體內的代謝利用與先心病的發生密切相關,這也意味著不同備孕婦女個體所需補充的葉酸量可能有所不同。

綜上所述,圍孕期婦女葉酸補充可能有助于降低先心病的發生風險,但目前尚缺乏體內葉酸不足可導致先心病發生的直接證據。今后的研究需建立以先心病為首要研究結局的前瞻性隊列研究,提供心臟發育關鍵時期體內葉酸信息,明確體內葉酸水平與先心病的發生是否存在直接關系。此外,心臟發育還受到多基因調控的影響,故除了關注體內葉酸水平外,還應探索影響葉酸代謝及利用的因素,從而為全面闡明葉酸與先心病之間的關系,為開展先心病一級預防提供全面、準確的科學依據。

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Population-basedstudyontherelationshipbetweenfolicacidsupplementationandtheoccurrenceriskofcongenitalheartdefects

WANG Ding-mei1, HUANG Guo-ying1,2△

(1Children’sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China;2ShanghaiKeyLaboratoryofBirthDefect,Shanghai201102,China)

Congenital heart disease (CHD) is the most common congenital malformations.It occurs under the combined effect of genetic and environmental factors.In recent years,the correlation of key nutritional factors,the modifiable environmental factors,with the occurrence risk of CHD has attracted increasing attention.One of the most representative key nutritional factors is folic acid,and many studies suggest that maternal folic acid supplementation during periconceptional period could reduce the risk of CHD occurrence.However,many challenges remain in order to clarify the relationship between folic acid and CHD,which is worthy of further study.

folic acid; congenital heart disease; periconceptional period

R715

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.018

國家重點研發計劃項目(2016YFC1000506);國家自然科學基金(81370198,81570283);上海市公共衛生三年行動計劃重點項目(2015-82).

△Corresponding author E-mail:gyhuang@shmu.edu.cn

*ThisworkwassupportedbytheFundofTheNationalKeyResearchandDevelopmentProgramofChina(2016YFC1000506),TheNationalNaturalScienceFoundationofChina(81370198,81570283),andTheKeyProjectsofShanghaiPublicHealthThree-yearActionPlan(2015-82).

2017-10-07;編輯:張秀峰)