自身免疫特征的間質性肺炎3例分析

張維 王利民

自身免疫特征的間質性肺炎3例分析

張維 王利民

目的 探討具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）的特征，以提高對本病的認識。方法 回顧性分析3例IPAF患者的臨床、血清學、影像學等特征，并復習相關文獻。結果 3例IPAF患者除了咳嗽、咳痰、氣急等常見癥狀外，還出現“技工手”、手指固定性皮疹等特異性表現；肺部聽診可聞及velcro音；某些血清特異性抗體、類風濕因子（RF）可呈陽性；肺部CT可見磨玻璃影、實變影；2例患者有不明原因的胸膜增厚或胸腔積液；患者經過激素和（或）免疫抑制藥物治療后控制良好。結論 IPAF是介于特發性間質性肺炎(IIP)和結締組織病相關的間質性肺病（CTD-ILD）之間的一類特殊患者，其診斷主要具備3方面內容：肺外特異性的臨床表現、血清特異性自身抗體、胸腔內的形態學特征。治療上可能需要聯合免疫抑制藥物效果更好。

間質性肺病 結締組織病 特發性間質性肺炎 自身免疫特征的間質性肺炎

在臨床工作中，有一類患者被診斷為特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP），但實際上這類患者與真正的IIP有所不同，他們除了間質性肺炎的表現外，還具備一些臨床、血清學或影像學特征提示其存在潛在的自身免疫過程，但這些特征又不足以達到既定的結締組織病（connective tissue disease，CTD）的標準。針對這一類患者，目前提出了“自身免疫特征的間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”的命名，并給出了具體的分類標準[1]。為了更好地理解這類疾病，本文報道了本院診斷的3例IPAF，并結合文獻報道如下。

1 臨床資料

例1 患者男，70歲。因“活動后胸悶、氣促3個月”入院。體檢：雙下肺聞及吸氣末velcro音，可見“技工手”。既往有不明原因雙側膝關節、肩關節疼痛史。抗核抗體 1:320，pANCA 1:10，髓過氧化物酶抗體（MPO）陽性；IgE 104.0kU/L，IgG 40.2g/L，IgA 4.85g/L；血沉 83mm/h；C 反應蛋白（CRP）59mg/L。抗鏈球菌溶血素 O（ASO）、類風濕因子（RF）：正常。肺部CT示：兩肺中外帶磨玻璃影、網格狀影，邊緣模糊，縱隔多發稍大淋巴結，兩肺上葉少許增殖灶，雙側胸膜增厚，右側少量積液（圖1a）。肺泡灌洗液（BALF）中有核細胞計數460/μl，淋巴細胞75%，中性粒細胞16%，間皮細胞6%，吞噬細胞3%。多學科討論后，考慮IPAF，予羥氯喹（商品名：賽能，200mg/片，賽諾菲制藥有限公司生產，批號：151007）0.2g、1 次/d，甲潑尼龍片（商品名：美卓樂，4mg/片，輝瑞制藥有限公司生產，批號：Z703A）8mg 、1次/d，乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g（商品名：金康速力，0.6g/片，浙江金華康恩貝生物有限制藥公司生產，批號：PL1511011）、3次/d治療好轉出院，出院后40余天復查肺CT（圖1b）病灶較前吸收。

圖1 例1患者肺部CT影像（a：兩肺中外帶磨玻璃影、網格狀影，邊緣模糊，縱隔多發稍大淋巴結，兩肺上葉少許增殖灶，雙側胸膜增厚，右側少量積液；b：患者復查肺部CT，病灶較前吸收）

例2 患者女，64歲。因“反復咳嗽1個月，發熱伴氣急、胸痛2d”入院。患者1個月前咳嗽按“肺炎”治療，無明顯改善；2d前出現低熱，體溫37.5℃，伴咳嗽時氣急、脅肋部疼痛。無關節痛病史。聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可及velcro音，雙手指背側可見固定性皮疹。CRP 4mg/L； 血 氣 分 析 ：pH 7.43，PaO288.9mmHg，PaCO239.3mmHg，動脈血氧飽和度（SaO2）98.6%；RF：65U/ml（正常上限30 U/ml）；自身抗體均陰性；肺功能：輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能中度降低。肺部CT示：左肺及右肺中下葉多發斑片狀、絮狀密度增高影，邊界不清，間質增厚為主，局部胸膜略增厚（圖2a）。BALF液中有核細胞計數130/μl，中性粒細胞60%，吞噬細胞20%，淋巴細胞20%。經頭孢哌酮舒巴坦針（商品名：舒普深，1.0g/支，輝瑞制藥有限公司，批號：M94260）2.0g靜脈滴注、2次/d抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉針（商品名：甲強龍針，40mg/支，輝瑞制藥有限公司生產，批號：L45949）40mg/d抗炎+乙酰半胱氨酸泡騰片0.6g、3次/d，治療2周后病灶無明顯吸收；隨后予口服甲潑尼龍片逐漸減量+雷公藤多甙片（10mg/片，湖南協力藥業有限公司生產，批號：1508702B）1片、3次/d，聯合治療后癥狀逐漸緩解，隨訪肺部CT（圖2b）病灶較前明顯吸收。

圖2 例2患者肺部CT影像（a:左肺及右肺中下葉多發斑片狀、絮狀密度增高影，邊界不清，間質增厚為主，局部胸膜略增厚；b：患者復查肺部CT,病灶較前明顯吸收，只遺留少許纖維條索影）

例3 患者女，61歲。因“間斷咳嗽、咳痰6個月余，發熱2d”入院。之前考慮機化性肺炎（OP），予抗感染、激素抗炎等治療好轉，后逐漸停用激素。入院前2d出現發熱，體溫38.2℃，伴輕微咳嗽、咳痰。門診查肺部CT示：兩肺散在片狀、團片狀及條索狀密度增高影，邊界模糊，左肺為主，間質性肺炎考慮（圖3a）。既往患者偶有不明原因膝關節、雙手關節疼痛史，偶有晨僵。聽診雙下肺可聞及velcro音。血常規：WBC 9.8×109/L，中性粒細胞比例 80.2%，CRP 82mg/L；血沉：30mm/h；血氣分析：pH7.44，PaO278.1mmHg，PaCO239.6mmHg，SaO296.4%；抗 SSA 抗體、抗Sm抗體陽性，余自身抗體陰性。肺功能檢測示：輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能輕度降低。加用甲潑尼龍片逐漸減量+雷公藤多甙片1片、3次/d，治療1周后無明顯咳嗽、咳痰，隨訪病灶逐漸吸收（圖3b）。

2 討論

圖3 例3患者肺部CT影像（a:兩肺散在片狀、團片狀及條索狀密度增高影，邊界模糊，左肺為主，間質性肺炎考慮；b：患者復查肺部CT，病灶基本吸收）

間質性肺病（ILD）是一類病因各異的彌漫性炎性和（或）纖維化性肺部疾病，它們具有相似的臨床、影像學和組織病理學特征。其中IIP的診斷需要排除一些已知病因，比如結締組織病（CTD）、藥物毒副反應或環境暴露等。CTD是一類系統性自身免疫失調性疾病，常見的如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、肌炎/皮肌炎、混合性結締組織病等。約15%的CTD患者具有ILD[2]，ILD可能是CTD首發或唯一的臨床表現[3]；同時，CTD-ILD占所有ILD患者的19%~34%[4]。臨床上IIP和CTD-ILD的鑒別診斷有時較困難。

最近有不少研究發現大約有25%的IIP患者具備某些潛在自身免疫過程的臨床特征[5]，但這些特征不足以診斷為任一種CTD[4,6]。研究者們已經提出了很多相異又部分重疊的術語來描述此類患者，包括肺部表現優勢CTD（lung-dominant CTD）[7]、未分化型 CTD 相關的 ILD（undifferentiated CTD associated ILD,UCTD-ILD）[8-9]或者自身免疫特征的 ILD（autoimmune-featured ILD）[4]，但這些命名都存在一定的爭議。2015年由ERS/ATS關于CTD-ILD的多學科特別工作組一致提出了IPAF這個命名，并給出了具體分類標準，包括3方面的特征：肺外特異性的臨床表現、特異性自身抗體的血清學表現、組織病理學或肺生理學的形態學表現[1,9]。IPAF是介于IIP和CTD-ILD之間的一類特殊的ILD，大約占所有ILD的25%[5]。

IPAF的臨床方面主要是指特異性的胸腔外表現，如常見的雷諾現象、手掌或指腹毛細血管擴張、遠端手指皮膚裂紋（技工手）、手指背側固定性皮疹（Gottrons征）等，這些特征提示潛在的CTD，但單獨的表現又達不到CTD的標準。其他一些特異性不高的特征，如脫發、口腔潰瘍、干燥癥、光敏、關節痛等存在爭議；另外，人口統計學資料如年齡、性別、種族也不包括在內[1,4-5]。本文有1例患者體檢發現Gottrons征，還有1例有“技工手”表現。而呼吸系統表現，如咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸悶、胸痛等則缺乏特異性。

血清學方面是指那些循環系統特異性的自身抗體，比如抗核抗體（ANA）、RF、抗 CCP、抗 dsDNA、SSA、SSB、抗SCL-70等。判斷ANA陽性的標準需綜合考慮滴定度和著色模式：彌散、均質或斑點著色，滴定度需≥1∶320；核仁或著絲點染色，則與滴定度無關。RF值≥正常上限的2倍，判斷為陽性[1,10]。有文獻報道，71%的CTDILD和52%的IPAF中可發現ANA陽性；RF陽性更常見于 CTD-ILD[5]。本文中 ANA≥1∶320者 1例，RF 值≥2倍正常上限者1例；抗SSA抗體+抗Sm抗體陽性者1例。低滴度的ANA、低滴度的RF、血沉、CRP和肌酸激酶則特異性較差。

形態學方面包括：高分辨CT提示間質性肺炎，外科肺活檢證實的病理和提示胸部其它多部位受累的證據（如影像學、組織病理學、肺功能等）。CTD-ILD在影像學上常表現為非特異性間質性肺炎（NSIP）和OP[2]。與之相類似，IPAF的影像學也主要提示NSIP、OP、NSIP重疊OP及淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）。本文中3例患者影像學均以多發磨玻璃影、實變影表現為主，罕見蜂窩影、牽拉性支氣管擴張。IPAF的組織病理學特征也主要表現為NSIP、OP、NSIP重疊OP、LIP以及間質淋巴細胞的浸潤伴生發中心形成、彌漫性淋巴漿細胞浸潤（伴/不伴淋巴濾泡增生）。目前大部分研究認為，符合普通型間質性肺炎（UIP）的影像學或病理學特征并不能作為IPAF的一個特異性表現[1]；但也有例外[4]。本文中有2例患者接受了纖維支氣管鏡下局部肺泡灌洗或刷檢，但遺憾的是，均未發現特征性的表現；外科肺活檢證實的組織病理仍然是金標準。除了間質性肺炎，不能解釋的固有氣道疾病、肺血管病變、胸腔積液或胸膜增厚、心包積液或心包增厚，也作為IPAF形態學上的標準之一[10-12]。

與IIP相比，CTD-ILD和IPAF的預后要相對較好；部分最初被診斷為IPAF的個體有可能隨著時間的發展成為某種明確的CTD-ILD[1]。而且有報道，ANA滴度≥1∶1 280的IPAF患者似乎預后更好[4]，具體機制尚不清楚，也有待于進一步證實。雖然目前還沒有關于IPAF治療方面的指南，但普遍認為其治療除了常見的糖皮質激素外，還需加上免疫抑制藥物如硫唑嘌呤、羥氯喹等。

總之，對于部分具備某些臨床、血清學和（或）形態學特征提示潛在的自身免疫過程的存在、又不符合CTD-ILD診斷的間質性肺炎患者，我們可歸為新的一類——IPAF。目前關于其治療方面尚缺乏相關的共識或指南，還需要進一步的前瞻性研究，以確認IPAF的自然病程、轉歸和治療方案等。

[1]Aryeh Fischer,Katerina M.Antoniou,et al.An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement:interstitialpneumonia with autoimmune features[J].Eur RespirJ,2015,46(4):976-987.doi:10.1183/13993003.00150-2015.

[2]Mittoo S,Gelber A C,Christopher-Stine L,et al.Ascertainment of collagen vascular disease in patients presenting with interstitial lung disease[J].Respir Med,2009,103:1152-1158.doi:10.1016/j.rmed.2009.02.009.

[3]Fischer A,du Bois R.Interstitial lung disease in connective tissue disorders[J].Lancet,2012,380:689-698.doi:10.1016/S0140-6736(12)61079-4.

[4]Vij R,Noth I,Strek M E.Autoimmune-featured interstitial lung disease:a distinct entity[J].Chest,2011,140:1292-1299.doi:10.1378/chest.10-2662.

[5]Kinder B W,Shariat C,Collard H R,et al.Undifferentiated connective tissue disease-associated interstitiallung disease:changes in lung function[J].Lung,2010,188:143-149.doi:10.1007/s00408-009-9226-7.

[6]Corte T J,Copley S J,Desai S R,et al.Significance of connective tissue disease features in idiopathic interstitial pneumonia[J].Eur Respir J,2012,39:661-668.doi:10.1183/09031936.00174910.

[7]Fischer A,West S G,Swigris J J,et al.Connective tissue disease-associated interstitiallung disease:a callfor clarification[J].Chest,2010,138:251-256.doi:10.1378/chest.10-0194.

[8]Kinder B W,Collard H R,Koth L,et al.Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia:lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease?[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176:691-697.doi:10.1164/rccm.200702-220OC.

[9]FerriC,ManfrediA,SebastianiM,et al.Interstitialpneumonia with autoimmune features and undifferentiated connective tissue disease:Our interdisciplinary rheumatology-pneumology experience,and review of the literature[J].Autoimmun Rev,2016,15(1):61-70.doi:10.1016/j.autrev.2015.09.003.

[10]Pereira D A S,Dias O M,Almeida G E,et al.Lung-dominant connective tissue disease among patients with interstitial lung disease:prevalence,functional stability,and common extrathoracic features[J].J Bras Pneumol,2015,41(2):151-160.doi:10.1590/S1806-37132015000004443.

[11]Mosca M,Tani C,Bombardieri S.Undifferentiated connective tissue disease(UCTD):a new frontier for rheumatology[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2007,21:1011-1023.doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.berh.2007.09.004.

[12]Mosca M,Tani C,Carli L,et al.Undifferentiated CTD:a wide spectrum of autoimmune diseases[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2012,26:73-77.doi:10.1016/j.berh.2012.01.005.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2016-1944

310006 杭州市第一人民醫院呼吸內科

張維，E-mail：bobbyzw@163.com

2016-11-21）

馬雯娜）