腹腔熱灌注化療在結直腸腫瘤腹膜轉移中的應用

王治杰 劉騫

·專家論壇·

腹腔熱灌注化療在結直腸腫瘤腹膜轉移中的應用

王治杰 劉騫

腹膜是結直腸癌的常見轉移部位，一旦出現，患者預后極差。傳統的觀念認為腹膜轉移為結直腸癌的遠處轉移，出現則為Ⅳ期，只能接受姑息治療。然而，越來越多的學者認為單純的腹膜轉移可以被認為是一種局部病變，可以采用更為積極的治療方式，如腹膜切除，腹腔熱灌注化療等。多項臨床研究已證實，相對于傳統的姑息手術與系統化療，腫瘤細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療顯著改善了患者的預后，延長了生存期。但是目前尚無統一的患者選擇標準、治療流程、化療方案等，影響了腹腔熱灌注化療的整體療效，阻礙了其臨床應用推廣，因此仍需更多的臨床應用研究來獲得高級別的循證醫學證據，來規范腹腔熱灌注化療的臨床應用。

結直腸腫瘤； 腫瘤轉移； 腹膜轉移；腹腔熱灌注化療； 腫瘤細胞減滅術

繼肝轉移之后，腹膜是結直腸腫瘤的第二常見轉移部位，報道顯示結直腸癌患者中10%在初次治療時已存在腹膜轉移，25%的患者在原發腫瘤治療后，復發過程中出現腹膜轉移。腹膜轉移的患者預后極差，在未接受治療的情況下，中位生存期僅 5.2 個月［1-2］。

根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）發布的第八版結直腸惡性腫瘤TNM分期，出現腹膜轉移即為Ⅳ期。但許多的研究者認為單純的腹膜轉移可以被認為是一種局部病變，因而可以采用更為積極的治療方式。腹腔注射化療最早于1970年被提出用于治療癌性腹腔積液，到1980年聯合熱療，形成了腹腔熱灌注化療的治療模式，用于治療腹膜種植轉移，在過去的20年里，腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯合腹腔熱灌注化療（hyperthermia intraperitoneal chemotherapy HIPEC）廣泛應用于結直腸腫瘤腹膜轉移的患者，成為一種新的治療模式，顯著延長了患者的生存期，并能治愈特定情況的某些患者［3］。本文重點討論腹腔熱灌注化療在結直腸腫瘤腹膜轉移治療中的應用價值。

一、腹腔灌注的原理

（一）單純腹腔灌注

由于“血液——腹膜屏障”的存在，在傳統的靜脈化療中，化療藥物很難抵達腹膜腫瘤組織，造成腫瘤組織局部藥物濃度低，因而療效差。而腹腔灌注化療藥物，可以使化療藥與腫瘤組織直接接觸，延長藥物作用時間，并且由于“血液——腹膜屏障”的存在，腹腔內的藥物被吸收進入血液循環受到限制，將顯著降低化療藥的全身毒性，減少副作用。同時，腹腔灌注化療藥物的濃度可遠遠高于靜脈化療中體循環化療藥物的濃度，這將極大提高腹膜腫瘤組織中的藥物濃度，增強療效，改善患者預后。另外，大量腹腔液體灌注，可產生機械沖洗的作用，殺死腹腔游離的腫瘤細胞。

（二）腹腔熱灌注

將腹腔灌注化療與熱療聯合，即腹腔熱灌注，進一步提高了腹膜腫瘤治療的療效。一方面，熱療可直接對腹膜腫瘤細胞造成損害，研究表明，腫瘤細胞比正常細胞對熱更加敏感，正常組織細胞可以耐受45 ℃的高溫，而腫瘤細胞在43 ℃持續作用1小時，即可出現不可逆的損害。另一方面，熱療對化療有增敏作用，可協同提高化療藥物的療效。首先，熱療的滲透效應可以提高化療藥物的滲透深度，可以更好地促進藥物進入腫瘤組織的深部，更好地分散在腫瘤組織中［4］。其次，熱療可改變腫瘤細胞細胞膜的穩態，提高其通透性，因而可以促進腫瘤細胞對化療藥物的攝取，提高藥物的胞內濃度。最后，熱療還能增加藥物的反應速度，促進某些藥物與腫瘤細胞DNA的交聯，并進一步抑制損傷DNA的修復［5］。綜上，熱療可發揮其化療增敏效應，提高腹腔化療灌注的療效。

二、腹腔灌注在結直腸腫瘤腹膜轉移的應用分類

（一）對明顯有腹膜轉移的患者進行治療

對于已經有直接腹膜轉移證據的患者，如肉眼可見的癌結節，以及惡性腹腔積液等，腹腔熱灌注化療聯合腹膜切除手術，是目前研究最多的應用，逐漸改變了腹膜轉移患者僅能接受姑息治療，預后極差的現狀，顯著延長了患者的生存期。

（二）對尚無明顯腹膜轉移的患者進行預防

對于治療時尚未出現明顯腹膜轉移，但有腹膜復發轉移風險的患者，可在行根治性手術切除原發癌灶時，術中、后給予腹腔熱灌注化療預防出現腹膜轉移。研究者通常將如下情況視為具有腹膜復發轉移風險：（1）在網膜或者靠近原發腫瘤的腹膜存在可與原發腫瘤同時切除的微小癌結節，直徑≤1 cm；（2）在原發腫瘤外存在可與原發腫瘤同時切除的卵巢轉移結節；（3）原發腫瘤侵犯臟層腹膜或直接侵犯其他器官。雖然目前這方面的研究和應用還存在爭議，因為患者入選標準，最佳治療時機，以及治療計劃尚無確切標準，但有臨床實驗為這種預防性應用提供了支持。在最新的一項臨床研究中，66名尚未出現明顯腹膜轉移的結直腸腫瘤患者被分成了根治性手術＋術中腹腔熱灌注化療組（n=22）與單純接受根治性手術組（n=44），結果顯示5年腹膜轉移發生率前者為9.3%，后者為42.5%，五年生存率前者為81.3%，后者為70.0%［6］。

三、腹腔灌注實施方案

（一）腫瘤細胞減滅術

在進行腹腔灌注化療之前，通過手術最大限度地切除肉眼可見的病灶是必要的，切除的程度直接影響著腹腔熱灌注化療的療效。Jacquet和Sugarbaker制定了CC評分標準來評估細胞減滅術對腫瘤的切除程度。CC-0為術后無肉眼可見的腫瘤結節，CC-1為術后殘余腫瘤結節直徑≤2.5 mm，CC-2為術后腫瘤結節直徑介于2.5 mm與2.5 cm之間，CC-3為術后殘余腫瘤結節＞2.5 cm，以及腹盆腔任何部位存在無法切除的腫瘤結節。

（二）腹腔熱灌注化療

在腫瘤細胞減滅術最大限度切除肉眼可見病灶后，殘余的微小癌灶將通過腹腔熱灌注化療進行清除。由于術后發生的腹膜粘連可能將殘余癌灶包裹起來，為殘余腫瘤細胞提供避難所，所以腹腔熱灌注化療應在術后立即施行，以求最大限度清除腫瘤。腹腔灌注通常選用具有親水性，分子體積大的藥物，這樣藥物將難以通過“血液腹膜屏障”，降低全身毒性。目前尚無統一的標準方案，各研究中心在施行腹腔熱灌注化療時選用的藥物、使用劑量、給藥的時間及次數、灌注液溫度及灌注時間都有差別。美國腹膜表面惡性腫瘤協會（The American Society of Peritoneal Surface Malignancies，ASPSM）對包括美國在內的13個國家，103家研究中心的方案進行統計，根據腹腔是否打開，有開放式和閉合式兩種方案。常用的藥物有阿霉素（15 mg/m2），奧沙利鉑（300~460 mg/m2），絲裂霉素C（15~25 mg/m2）等，給藥時間可在一開始即一次性給予總量或者將總量分次給予，溫度通常維持在41 ℃~43 ℃之間，持續時間最少為30分鐘，最長為120分鐘［7］。

由于化療藥物的滲透作用通常僅限于幾個細胞層，為了能全面深入地殺滅腫瘤細胞，Elias等［8］還提出了雙向術中化療（bidirectional intraoperative chemotherapy），即在行腹腔灌注的同時，靜脈使用5-氟尿嘧啶，以達到化療藥從腫瘤結節的血管側和腹腔側同時向腫瘤組織滲透，加強對腫瘤細胞的殺滅作用。

治療方案的多樣性，為分析比較腹腔熱灌注化療的療效帶來了困難，在未來的工作中，尚需通過大量的臨床研究，制定一個標準的用藥方案，這將是推進結直腸腫瘤腹膜轉移治療的重點。

四、腹腔熱灌注治療結直腸腫瘤腹膜轉移的療效

在腹腔熱灌注治療模式提出之前，結直腸腫瘤出現腹膜轉移通常被認為是疾病的終末期，只能采取姑息治療，患者預后較差。腹腔熱灌注化療的出現，為提高結直腸腫瘤腹膜轉移治療效果帶來了希望。通過小鼠模型的研究，單純腹腔化療灌注可顯著提高腹膜腫瘤組織的藥物濃度，抑制腫瘤組織的生長，延長生存期，并且這種效果與藥物的劑量、腹腔灌注的時間呈正相關［10］。臨床研究也證實腫瘤細胞減滅術＋腹腔熱灌注化療治療模式顯著改善了患者的預后，延長了患者的生存期。Elias等［11］報道，在結直腸腫瘤腹膜轉移患者中，接受腫瘤細胞減滅術＋腹腔熱灌注化療，生存期甚至可達63個月。

由于目前尚不明確腹腔灌注化療藥物的最佳選擇，各研究中心在進行腹腔熱灌注化療時也無統一方案，因而不同的文獻中報道的療效有差異。Leung等［13］通過隊列研究比較了106例選用奧沙利鉑與96例選用絲裂霉素的患者，隨訪發現前者中位生存期為56個月，后者中位生存期為29個月。

五、腹腔灌注療效影響因素

（一）腹膜腫瘤指數（peritoneal cancer index，PCI）

PCI將腹部分成了13個區，每個區內依據腫瘤的大小（LS）進行評分，未發現轉移灶為0分，轉移灶直徑≤0.5 cm，記為1分，轉移灶直徑介于0.5 cm和5.0 cm之間，計為2分，轉移灶直徑≥5 cm或融合，計為3分。最后依據 13個區的LS值累計評分，范圍0~39分［14］。PCI評分對腹腔灌注療效有重要影響，通常認為PCI評分＜20分提示較好的療效。da Silva RG報道了71例診斷為結直腸腫瘤腹膜轉移，接受腫瘤細胞減滅術＋腹腔熱灌注化療的患者，PCI＜20分的患者平均中位生存期可達41個月，然而PCI＞20分的患者，平均中位生存期僅有16 個月［15］。

（二）細胞減滅術清除腫瘤是否徹底，是腹腔熱灌注化療的重要影響因素

通常腹膜切除術后殘余瘤直徑≤2.5 mm被視為徹底的腫瘤細胞減滅術，即CC評分為CC-0和CC-1者。Glehen研究了523例結直腸腫瘤腹膜轉移的患者，發現細胞減滅術達到CC-0與CC-1的患者，平均生存期可達32.4個月，而CC-3及CC-4的患者，平均生存期僅為8.4個月［16］。

（三）術后并發癥

Geert A報道133例結直腸腫瘤腹膜轉移的患者接受腫瘤細胞減滅術后再施行腹腔熱灌注化療，結果35%的患者一年內出現早期復發轉移，并且這種復發轉移與PCI，術后CC評分，原發腫瘤的部位、局部侵犯程度、淋巴結侵犯程度沒有關系，僅與減滅術后是否出現需要干預的嚴重術后并發癥有關。這種關聯可從腫瘤分子生物學得到解釋，一方面嚴重的術后并發癥可導致系統性的全身炎性反應，在這過程中可提高一系列促炎性因子的表達水平，并最終促進腫瘤細胞的生長。另一方面，術后感染可抑制機體天然免疫系統，正常情況下天然免疫系統可抑制腫瘤生長。另外，術后嚴重并發癥常常導致正常術后化療被推遲甚至中斷，這也促進了腫瘤的早期復發。在出現早期復發的患者中，發生需要干預的嚴重術后并發癥的概率顯著高于未出現早期復發的患者，且生存期遠低于未出現早期復發的患者［17］。

六、并發癥

文獻報道的腹腔灌注并發癥發生概率略有差異，通常位于20~50%之間。常見并發癥包括腫瘤細胞減滅術后出現的吻合口漏，腸穿孔，出血等。單純與腹腔熱灌注化療相關的并發癥最常見為化療藥的血液系統毒性，如中性粒細胞減少，另外較為常見的并發癥還有胃腸道反應，心率不齊，腎功能不全等，這主要與灌注的化療藥物透過“血液腹膜屏障”進入血液系統有關。另外，腹腔熱灌注化療對結直腸腫瘤切除后吻合口的作用值得注意，通過對小鼠模型的研究發現，腹腔灌注化療藥物可影響吻合口愈合過程中膠原蛋白含量及破裂壓力，降低結腸吻合口的強度，影響愈合［18-19］。

腫瘤細胞減滅術＋腹腔熱灌注化療模式的治療相關死亡率也被部分研究報道，治療相關的死因包括吻合口漏，腹腔膿腫等。大多數文獻通常用術后30天死亡率來評估治療相關死亡率，通常在1.6~4.0%之間，而最近的一些研究發現，治療相關的諸因素造成的死亡可發生在30天之后，因此這種與治療模式相關的患者死亡率被低估，建議用術后一年治療相關死亡率來評價腫瘤細胞減滅術＋腹腔熱灌注化療這種治療方案，文獻報道術后一年發生的治療相關死亡率可達4.9%［20］。研究發現治療相關死亡率主要與術前腹膜腫瘤的負荷有關，因為術前腹膜腫瘤侵犯的區域越多，手術越復雜，越容易發生嚴重并發癥，這將有利于指導接受此治療的患者選擇，提高患者獲益。

七、患者選擇

Geert A報道結直腸腫瘤腹膜轉移患者接受腫瘤細胞減滅術＋腹腔熱灌注化療后，一年死亡率可高達13.9%，而那些一年之后存活的患者平均生存期可超過40個月，另外Simkens GA報道35%的患者治療后一年內出現復發轉移，治療后早期出現復發的患者平均生存期僅19.3個月，而未出現早期復發轉移的患者平均生存期可達43.2個月［17，20］。因而，在治療前優化患者的選擇，對提高患者獲益至關重要。目前世界上尚無統一的腹腔灌注患者選擇標準，但各研究中心通常認為以下幾個方面是患者選擇的有利因素：（1）患者機體狀態良好，ECOG評分≤2分；（2）無糖尿病，嚴重心肺疾病，完全性腸梗阻，肌肉減少癥等并存癥；（3）年齡不超過70歲；（4）營養狀態良好；（5）無腹腔以外的遠處轉移；（6）腹腔無廣泛粘連；（7）腹膜腫瘤指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）評估不超過20分；（8）腹膜切除術后 CCR評分為CC-0及CC-1者；（9）原發結直腸腫瘤組織學分型為粘液腺癌者［21］。

綜上，腹腔熱灌注化療改善了結直腸腫瘤腹膜轉移患者的預后，在尚未出現明顯腹膜轉移的患者中，可以降低出現腹膜轉移復發的風險，延長患者的生存期。但是，如何制定一個標準治療方案，降低治療相關并發癥發生風險，合理選擇患者以實現最大獲益，降低高昂的治療費用，是推進腹腔熱灌注化療臨床應用所面臨的巨大阻礙，需要更多、更廣泛的臨床研究來最終確定。

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Application of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer

Wang Zhijie, Liu Qian.
Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
Corresponding author: Liu Qian, Email: fcwpumch@163.com

Peritoneum is a common site of colorectal tumor metastasis. Patients with colorectal cancer who are diagnosed with peritoneum metastasis have extremely bad prognosis. Traditionally,peritoneum metastasis is regarded as a distant metastasis of colorectal cancer and classified as IV stage,which can only receive palliative treatment. However, more and more specialists gradually consider simple peritoneal carcinomatosis as a local regional disease，thus more aggressive treatment modality can be adopted, including cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC).Multiple clinical trials have verif i ed combination of CRS and HIPEC can dramatically improve prognosisand overall survival of patients compared to palliative surgery and systematic chemotherapy. However, the absence of a unif i ed criterion for patients selection and treatment protocol gets in the way of the application of HIPEC, which still needs many clinical trials to make a standard guideline.

Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Peritoneal carcinomatosis;Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Cytoreductive surgery

劉騫 中國醫學科學院腫瘤醫院結直腸外科副主任，主任醫師，博士研究生導師，從事結直腸腫瘤的外科治療研究。兼任中華醫學會外科學分會胃腸外科學組委員、中華醫學會外科學分會青年委員會委員、中國研究型醫院學會腫瘤外科分會副主任委員、中國醫師協會結直腸腫瘤專委會微創委員會副主任委員、中國醫促會會結直腸疾病分會副主任委員、中國醫師協會整合醫師分會腫瘤專委會副主任委員、中國醫師協會結直腸腫瘤專委會青年委員會副主任委員、北京醫師協會腫瘤專家委員會青年委員會副主任委員、中國醫師協會結直腸腫瘤醫師專委會常委及中國醫師協會肛腸醫師分會常委等。1998年畢業于哈爾濱醫科大學臨床醫學七年制，獲醫學碩士學位，2005年獲協和醫科大學博士學位。擅長結直腸癌腹腔鏡手術、超低位直腸癌保肛手術，結直腸癌的保留神經功能手術，結直腸癌肝轉移同期切除。作為負責人承擔國家級、省部級、院校級課題20余項，發表文章80余篇，參與編寫著作10余部。

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.06.004

中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目（No.2017-12M-1-006）；中國醫學科學院腫瘤醫院聯合攻關項目（No.LC2017L03）

100021 北京，國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院結直腸外科

劉騫，Email：fcwpumch@163.com

2017-10-27）

楊明）

王治杰, 劉騫. 腹腔熱灌注化療在結直腸腫瘤腹膜轉移中的應用[J/CD]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(6): 458-462.