吉非替尼一線治療EGFR突變型非小細胞肺癌老年患者的臨床研究

梁 琨 ，楊 帆

1.內蒙古自治區人民醫院干部保健所(呼和浩特 010017),2.內蒙古一機醫院呼吸科 (包頭 014030)

吉非替尼一線治療EGFR突變型非小細胞肺癌老年患者的臨床研究

梁 琨1，楊 帆2

1.內蒙古自治區人民醫院干部保健所(呼和浩特 010017),2.內蒙古一機醫院呼吸科 (包頭 014030)

目的 ：探討吉非替尼一線治療EGFR突變型非小細胞肺癌(NSCLC)老年患者的療效和安全性。方法： 納入化療無效的ⅢB -Ⅳ期EGFR突變型非小細胞肺癌老年患者60例，并給予吉非替尼直至病變進展或出現不可耐受的不良反應，主要終點為緩解率，次要終點為是生存期，安全和生活質量。結果：給予吉非替尼一線治療12周后，患者的總緩解率為70%(95%CI 45.7%～88.1%)，疾病控制率為90%(95%CI為68.3%～98.7%)。中位無進展生存期和總生存時間分別為10.0和26.4個月。與治療前比較，患者總體狀況評分顯著改善(P<0.05)，其中社會狀況則無顯著性差異(P>0.05)，而情感狀況、身體狀況、功能狀況及附加狀況均有顯著性差異(P<0.05)。治療期間常見的不良事件為皮疹和肝功能障礙，未發生治療相關性死亡。結論：吉非替尼一線治療EGFR突變型NSCLC 老年患者安全可行。

目前我國老年肺癌的發病人數亦在增加[1]。在驅動突變EGFR等基因被發現前，單藥化療被認為是晚期NSCLC老年患者的標準治療[2]。由于生理功能衰退，多合并慢性疾病和多重用藥，與年輕人相比，常規化療對老年患者的影響表現出更嚴重的血液學和非血液學毒性[3-4]。吉非替尼可阻斷與癌細胞增殖和生存的信號通路，多個臨床試驗證已實了吉非替尼對EGFR突變型非小細胞肺癌的療效[5]。然而，這些研究人群多為年齡70歲以下的患者，關于吉非替尼對EGFR突變型非小細胞肺癌老年患者的療效報道較少。因此，我們進行了本研究，探討吉非替尼一線治療EGFR突變NSCLC老年患者的療效，安全性及生活質量(QOL)的影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇2014年5月至2017年2月我院收治的EGFR突變型NSCLC老年患者60例。病例納入標準：①年齡大于≥70歲，經組織活檢或細胞學確診為非小細胞肺癌；②EGFR突變(19 外顯子缺失突變或21外顯子L858R 突變)；③腫瘤分期IIIB/IV期或術后復發，ECOG評分0-2分；④ 既往沒有接受過化放療等治療；⑤患者生理功能良好(白細胞計數≥3,000/mm3，血小板計數≥100,000/mm3，血紅蛋白≥9.0 g/dl，總膽紅素≤1.5 mg/dl，血清肌酐≤1.5 mg/dl，靜息PaO2≥60 mmHg)。病例排除標準：①嚴重藥物過敏史；②大量胸膜/心包積液，腹水需要引流；③胸部CT檢查患有間質性肺病或肺纖維化；④腦轉移，患有上腔靜脈綜合癥等其它并發征。NSCLC患者中位年齡為79.5歲，男21例，女39例；ECOG評分中0分39例，1分15例，2分6例；腫瘤分期中IIIB 期12例，IV期45例，術后復發3例，EGFR突變類型中19 外顯子缺失36例，L858R 24例。所有患者給予250 mg/d吉非替尼(國藥準字J20140142，規格：250 mg )，直到出現不可耐受的不良反應、腫瘤進展或患者拒絕。

2 EGFR突變檢測 采用擴增阻礙突變系統法檢測EGFR突變情況。該方法是利用突變的堿基設計在引物 3’端的引物，通過進行特異性擴增突變 DNA，檢測有無突變。檢測均在具有資質的檢測中心完成，所需試劑均經CFDA批準。

3 評價標準 采用實體瘤評價標準評價，疾病控制率是指經治療后獲得緩解和病變穩定的病例數占可評價例數的百分比。生活質量采用肺癌治療功能性評價量表評價，治療前3天內和治療過程中每2～3月進行。采用美國國家癌癥中心毒性分級標準評價不良反應。

4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件。總生存期及中位進展生存期用 Kaplan-Meier方法分析。治療前后FACT-L評分用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 療效觀察 60例EGFR突變型者中，3例(5%)患者治療期間出現肺炎無法評價療效。部分緩解率70%，疾病穩定率20%，疾病進展5%，客觀緩解率為70%，疾病控制率為90%。中位進展生存期和總生存期分別為10個月和26.4個月。

2 生活質量評分比較 在納入和吉非替尼一線治療12周后，所有60例患者均完成了FACT-L問卷調查。與治療前相比，社會狀況則無顯著性差異(P>0.05)，情感狀況、身體狀況、附加狀況及功能狀況均有顯著性差異(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后生活質量評分比較(分)

注：與治療前相比，*P<0.05

3 不良反應觀察 所有患者均進行不良反應的觀察和隨訪。非血液學毒性反應是治療期間常見的毒性反應，表現為肝功能障礙，皮疹，厭食，腹瀉和疲勞。不良反應多為1～2 級反應，最常見為皮疹45例(75%),其次為轉氨升高40例(66.7%)，厭食29例(48.3%)，腹瀉22例(36.7%)，疲勞24例(40.0%)，惡心9例(15.0%)。3～4級不良反應均為轉氨酶升高共9例(15.0%)。經處理后，不影響患者繼續治療，未出現治療相關性死亡。

討 論

吉非替尼可阻止表皮生長因子的激活，強化放化療的治療效果[6]，在NSCLC的一線及后線治療有重要作用。對于EGFR突變型非小細胞肺癌老年患者，給予吉非替尼一線治療后，患者的總緩解率為70%，疾病控制率為90%[7]。此外，肺癌治療功能性評價量表中除社會狀況外，身體狀況、情感狀況、功能狀況及附加狀況的評分與治療前比較，均有顯著性差異，表明吉非替尼不僅提高了老年肺癌患者的生存率，還顯著改善了老年患者的生存質量。

本研究中毒性反應較為溫和，耐受性好。3～4級不良事件只有9例肝功能障礙，未發生預測毒性或治療相關死亡。然而，對一項III期臨床研究的亞組分析表明，厄洛替尼一線治療對老年患者毒性較大，因此中斷治療的老年患者也比年輕人較多。原因可能由于不同的EGFR-TKIs藥效學差異，250 mg 吉非替尼約為患者最大耐受劑量的三分之一，150 mg厄洛替尼即為患者最大耐受劑量[8]。因此，吉非替尼對年老體衰的肺癌患者具有一定的安全邊際。

肺炎是EGFR-TKI治療相關的最嚴重不良事件之一。本研究中，3例(5%)患者發生1級肺炎，基于引發肺炎的危險因素包括吸煙，既往間質性肺病和年齡因素，因此治療期間應密切監測患者狀況。

總之，吉非替尼治療EGFR突變型NSCLC老年患者安全可行，值得臨床推廣。

[1] 于 軍,鐵 茹,張學策,等.EPHB6缺失突變del915-917對非小細胞肺癌體內轉移的影響[J].陜西醫學雜志,2016,45(2):133-135.

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[3] 郭添勝, 韓 靖, 陳成堅. 血管內皮生長因子在NSCLC卡鉑聯合紫杉醇化療中檢測的臨床價值研究[J]. 河北醫學, 2013, 19(7):1057-1059.

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[5] 劉丹丹, 周 峰. 放療聯合吉非替尼治療老年非小細胞肺癌的療效觀察[J]. 廣西醫科大學學報, 2016, 33(1):122-124.

[6] 申 潔, 李怡蓉, 高 院,等. 吉非替尼與厄洛替尼治療 EGFR19/21外顯子突變非小細胞肺癌的臨床效果比較[J]. 國際腫瘤學雜志, 2016, 43(9):659-663.

[7] 林奕堂. 中醫藥配合分子靶向藥物治療非小細胞肺癌的臨床研究[J]. 中醫臨床研究,2013(10):94-95.

[8] 王昌平, 黃 珣, 李勇軍,等. 多西他賽或培美曲塞聯合鉑類治療吉非替尼治療失敗NSCLC的臨床比較[J]. 實用腫瘤雜志, 2017, 32(2):164-167.

肺腫瘤/治療 @吉非替尼 @EGFR突變 老年人 生活質量

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.12.020

(收稿：2017-07-22)