動態增強MRI用于新輔助放化療食管癌患者的治療反應研究*

張 泉 ，陳 力 ，張 輝 ，吳 建 ，彭 進 ，柏根基 ，王 浩△

1．南京醫科大學附屬淮安第一醫院 (淮安223300)，2．陜西省腫瘤醫院腫瘤放療科(西安710061)

動態增強MRI用于新輔助放化療食管癌患者的治療反應研究*

張 泉1，陳 力2，張 輝1，吳 建1，彭 進1，柏根基1，王 浩2△

1．南京醫科大學附屬淮安第一醫院 (淮安223300)，2．陜西省腫瘤醫院腫瘤放療科(西安710061)

目的：探討和評價動態對比增強磁共振成像(DCE-MRI)在用于預測新輔助放化療(nCRT)食管癌病理反應的潛在價值。方法：收集食管癌患者27例分別于nCRT前、nCRT 2～3周期間、及nCRT后進行DCE-MRI檢查。術后評估腫瘤病理反應分級(TRG)，計算腫瘤濃度時間曲線下面積(AUC)、峰值時間(TTP)及斜率。根據不同的DCE參數制定和分析好的反應(GR)和差反應(noGR)，及完全病理反應(pCR)和不完全病理反應(nopCR)發生情況。結果：27例中13例(48.1%)顯示GR，其中9例(33.3%)pCR。AUC在治療中的變化顯示，AUC per-pre最能預測GR。在22.7%的臨界值時，靈敏度92%，特異度77%，陽性預測值(PPV)79%，陰性預測值(NPA)91%。而AUCpost-pre最能預測pCR，在-24.6%的臨界值時，靈敏度83%，特異度88%，PPV71%，NPV93%。TTP和斜率都與病理反應無相關性。結論：在食管癌治療過程中，AUC的變化有望預測新輔助放化療食管癌的組織病理反應。

食管癌是全世界第8常見癌癥，并且發病率迅速增加[1]。食管癌治療主要依靠手術治療或藥物治療，但是治療效果并不理想[2]。近年同步放化療、新輔助化療等治療策略提高了食管癌的治療效果[3-4]。最近的研究發現新輔助放化療可以提高5年生存率大約13%[5-7]。nCRT目前被考慮作為食管鱗癌和腺癌的標準治療。然而，不是所有患者都可獲得相同獲益，治療效果取決于患者對放化療的反應[6,8]。內鏡活檢和(或)超聲、18F-FDG-PET已經被廣泛用于評估反應。在術前給予準確的反應預測，調整治療策略，選擇合適的治療方案，例如保留食管的保守方案，改變nCRT或終止新輔助治療盡早開始手術等等。隨著成像技術的發展，可以獲得更多的患者病灶信息從而為制定更加合理有效的治療方案提供技術保證[9]。內鏡活檢和(或)超聲、18F-FDG-PET已經被廣泛用于評估反應[10]，但這些方法對預測病理反應沒有足夠的準確性[11]。18F-FDG-PET似乎是最好的預測方法，67%～70%的診斷價值還不足以產生準確的臨床決策[12]。目前也沒有其它基于分子生物標記和臨床參數的預測病理反應的圖像方法[13]。Pilot關于DCE-MRI的研究證實了食管癌成像的可行性[14-15]。目前很少有使用DCE-MRI測量(早期)食管腫瘤對nCRT的病理反應的研究。本研究的目的是探索DCE-MRI在食管癌患者中預測早期病理反應的潛力。本研究目的是探索DCE-MRI在食管癌患者中預測早期病理反應的潛力,報告如下。

資料與方法

1 一般資料 經院醫學倫理委員會批準的，并書面告知所有患者。所收集食管癌患者27例，男性19例，女性8例，年齡38～72歲，中位年齡63歲，T2 7例，T3 20例，N0 8例，N1 19例，鱗癌25例，腺癌1例，腺鱗癌1例，頸段2例，胸上段3，胸中段15例，胸下段7例。全組患者均接受1～2周期的同期化療，方案為FP(順鉑12．5 mg/m2×5 d或25 mg/m2×3 d，5-FU 450～500 mg/m2× 5 d)或TP(紫杉醇135 mg/m2，第1天；順鉑25 mg/m2，第2、3、4天)，21 d為1周期，第1、5周給予。同時放療(DT40Gy/20F),nCRT完成5～10周后行手術切除。術后對切除標本進行病理檢測和測定腫瘤病理反應分級。

2 研究方法 將病例良好反應(GR組)定義為pCR(TRG1)與pCR(TRG2)，而相對差的病理反應(noGR)定義為TRG3或更高，對pCR(TRG1)與nopCR(TRG≥2)進行分析。繪制并分析受試患者工作特征曲線，測定分析兩組敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)和陰性預測值(NPV)被估計出最佳閾值，其中敏感性和特異性給予同等重要地位。AUC值與TRG的相關性采用Spearman’s等級相關測試評估。

3 MRI采集 治療前(5.6±2.8) d(pre)、nCRT開始后(11.2±2.7) d(per)、治療結束后(38.5±12.9) d在手術前(post)采集MRI圖像。所有的MR圖像都是采用1.5T場強MRI，使用軀干線圈(16通道)或前/后(28通道)接收線圈。為了解剖學驗證，采用多葉旋轉回波序列T2加權掃描(TR/TE=1983/100 ms,分辨率=0.67×0.67×4 mm3)，使用呼吸器自身觸發。一系列DCE-MRI62張圖像是用三維的梯度回波序列。(TR/TE=3.43/1.53 ms，翻轉角=20°，矩陣尺寸=432×432×33，重建圖像體素=1.18×1.18×3 mm3)，3 s的間隔。在第10張圖像時，對比劑(CA)gadobutrol(Gd-BT-D03 A,Gudouit;Schering AG,柏林，德國)以體重0.1 mmol/kg和流速1 ml/s自動注射器泵注射。

在動態系列前，具有相同掃描特性的5個翻轉角(α=2°/6°/10°/12°/16°)被用于測定前對比的T1值。選擇這個翻轉角系列是對大范圍組織的T1值是敏感的。DCE-MRI用0，200和800 S/ mm2的b值獲得。單指數b值(STIR短時間反轉恢復序列，脂肪抑制，分辨率=3.5×3.5×4 mm3)。

4 圖像分析方法 采用非參數方法對DCE-MRI進行分析。對于每個腫瘤，用仿真的定制的曲線擬合方法(Mathsworks公司，Natick,MA)計算繪制濃度時間曲線的峰值時間(TTP)和斜率。AUC被定義為在造影劑注射后60s時間的濃度-時間曲線上的梯形積分。在腫瘤內計算3個百分位，P25、P50、P75的AUC。此外，相對于第一次掃描(pre)進行計算時間點之間的差異。AUC t-pre=(AUCt - AUCpre)/AUCpre×100%。t表示第2次(per)或第3次掃描(post)

5 統計學方法 運用SPSS 21.0統計學軟件。使用Mann-Whitney U試驗來比較DCE-MRI得到的各項參數。P<0.05被認為差異有統計學意義。

結 果

27例病理標本顯示，對nCRT反應良好(TRG1-2)13例(48.1%)，病理反應較差(TRG≥3)14例(51.9%)。在良好反應者中，9例(33.3%)顯示pCR(即TRG1)，4例(14.8%)有近pCR(即TRG2)。

GR組與noGR組DCE-MRI測量參數比較，見表1。對單個時間節點的AUC值分析，只有初始掃描時兩組間P25AUC比較有統計學差異。P25 AUC pre最明顯，其中GR組的AUC明顯高于noGR組。

治療過程中，noGR組AUC在治療2周后出現減少，但其減少幅度明顯小于GR組。GR組與noGR組AUC與最初值之間變化發現，在P75 AUC per-pre之間比較最具有統計學差異。P75 AUC per-pre最佳閾值22.7%，敏感性92%，特異性77%，陽性預測值79%，陰性測值91%。

pCR組和no-pCR組DCE-MRI參數之間比較有統計學差異，見表2。顯示P75 AUC post-pre最具預測性，相對于no-pCR組和pCR組表現出更低AUC，最佳閾值-24.6%，其敏感性83%，特異性88%，PPV 71%，NPV 93%。同時顯示P75 AUC per-pre也是有意義的，最佳閾值-10.3%，敏感性88%，特異性82%，PPV 70%，NPV 93%。兩組間TTP和斜率以及單時間節點AUC比較均沒有統計學差異。

表1 DCE-MRI參數變化與病理良好反應(GR)及不良反應(noGR)之間關系

表2 DCE-MRI參數在病理完全反應(pCR)與無病理完全應答(no-pCR)之間的關系

討 論

不同部位腫瘤研究表明，與參數測量相比，DCE-MRI具有更高的預測能力[16]。計算相對時間曲線的開始的面積下濃度(AUC)，反映血液流動、血管通透性和組織間隙分數[17]，是一個相對直接的無模型參數，提供腫瘤血管變化的信息，顯示腫瘤的吸收能力。在一組nCRT組中29%患者達到完全病理反應(pCR)，5年生存率上升到48%～65%[2,8]。顯示了DCE-MRI評估和預測食管癌患者nCRT治療后反應的潛力。在GR組和noGR組之間在治療期間P75 AUC per-pre 比較有統計學差異，其具有良好的診斷價值。這對于早期修改治療測量或停止在預期noGR的nCRT特別有幫助。此外，P75 AUC post-pre 在pCR組和no-pCR組之間也有統計學差異，這些可能有助于制定是否不做手術的臨床決策。

在惡性腫瘤治療過程中瘤體縮小，ADC值的升高都是腫瘤早期有效治療的表現，腫瘤治療中的組織結構的變化與DWI檢測結果有較好的相關性。 DW-MRI通 過觀 察 組 織 的 生 理、病理和血供改變來了解活體器官功能狀態，被認為有助于提高診斷正確率。ADC反映患者食管癌病灶的變化，在放化療的作用下，腫瘤細胞發生凋亡和壞死，導致細胞膜損壞，通透性增強，同時細胞的密度減小，進而引起水分子擴散運動發生明顯的變化，即表現為ADC值升高。張安度等認為放療前ADC值可能為預測食管鱗癌治療反應和預后的有意義指標。放療前高ADC值組的近期療效和預后均優于放療前低ADC值組顯示放療前高ADC值組ADC值上升較好的患者生存情況最優，而放療前低ADC值組ADC值上升不佳的患者預后最差，放療后高ADC值組生存情況明顯優于療后低ADC組患者。

DCE-MRI顯示了不同的生理特性(腫瘤微環境下的灌注及血管通透性)相對于DW-MRI(在組織中擴散)，能提供DW-MRI之外的信息。在本研究中，不僅獲得治療前后的測量結果，也獲得治療開始后2周的信息，在三個不同的時間節點，比較各項參數的預測潛能。在一個以往的研究中，觀察12例食管鱗癌患者中DCE-MRI參數有顯著的變化，然而該項研究只進行了有限的分析(只進行了治療前、后DCE-MRI掃描，并且沒有與病理反應進行比較)。

DCE-MRI初始掃描顯示治療結果的預測值。在nCRT 2周后進行第二次掃描，與治療前和治療后相比，增加更多的診斷價值，產生更高的預測價值。DCE-MRI在nCRT早期發現腫瘤參數的變化可以預測病理結果的，結論與先前使用DWI-MRI做的研究一致。其他腫瘤使用DCE-MRI也可以預測病理反應。通過和多平面重建結合，還能夠用于對血管是否受侵的臨床評價。

基于MRI來監測和預測病理反應，對未來治療改變的研究，有利的是可以提前做MRI，這可以幫助在新輔助治療的第一階段形成準確的治療策略。此外，目前的掃描結果參數在pCR和no-pCR患者之間顯示出鑒別診斷價值，這可能發現在好的病理反應和差病理反應之間的早期區別。敏感性和特異性一般賦予同等重要，但依賴于分析的目的(如改變治療方案，不做手術)，這側重點可能會發生變化。臨床參數的互補價值變得越來越重要，應該結合其他成像模式(如FDG-PET)和分子生物標志物等等。

Li等研究結果顯示化療有效者AUC的下降，而放療反應者，在放療最初的1～2周內，AUC最初增長，隨后出現下降。正如前面提出，AUC反映血流和血管的滲透性，它在腫瘤組織中是增加的。P75 AUC的優異的預測價值這一事實可以表明，它是對腫瘤生長活躍(更好的灌注或通氣)是更加敏感的。

綜上所述，我們的研究表明DCE-MRI的分析對于接受放化療的食管癌患者有治療反應評估和預測的潛能。在治療最初2～3周內 AUC的變化被發現在好的病理反應組和差的病理反應組之間有顯著差異，這可能允許對治療反應進行早期預測。此外，術前AUC的變化在病理完全反應組和非病理完全反應組之間被發現有顯著差異。由于本研究樣本量小可能導致了對真實預測值的高估或低估，因此我們的結論需要在更大的患者隊列中加以驗證。

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TheStudyofDynamiccontrast-enhancedMRIfortreatmentresponseassessmentinpatientswithoesophagealcancerreceivingneoadjuvantchemoradiotherapy

Zhang Quan , Cheng Li,Zhang Hui ,et alDepartment of Radiation Oncology，

Huai’an First People’ s Hospital ,Nanjing Medical University(Huai’an 223300)

To explore and evaluate the potential value of dynamic contrast-enhanced (DCE) magnetic resonance imaging (MRI) for the prediction of pathologic response to neoadjuvant chemoradiotherapy(nCRT) in oesophageal cancer. Methods: Twenty-seven patients underwent DCE-MRI before, during (week 2-3) and after nCRT, but before surgery (pre/per/post, respectively). Histopathologic tumour regression grade (TRG) was assessed after oesophagectomy. Tumour area-under-the-concentration time curve (AUC), time-to-peak (TTP) and slope were calculated. The ability of these DCE-parameters to distinguish good responders(GR, TRG 1-2) from poor responders (noGR, TRG P 3), and pathologic complete responders (pCR) from no-pCR was assessed. Results: Thirteen patients (48.1%) showed GR of which eight patients (33.3%) pCR. Analysis of AUC change throughout treatment, AUCper-pre, was most predictive for GR, at a threshold of 22.7% resulting in a sensitivity of 92%, specificity of 77%, PPV of 79%, and a NPV of 91%. AUCpost-pre was most predictive for pCR, at a threshold of -24.6% resulting in a sensitivity of 83%, specificity of 88%, PPV of 71%, and a NPV of 93%.TTP and slope were not associated with pathologic response. Conclusions: This study demonstrates that changes in AUC throughout treatment are promising for prediction of histopathologic response to nCRT for oesophageal cancer.

Esophageal Neoplasms/radionuclide imaging Magnetic resonance imaging Chemoradiotherapy, adjuvant

*南京醫科大學科技發展基金資助項目(2011 NJMU239)

△通訊作者

食管腫瘤/放射性核素成像 磁共振成像 化學放射療法，輔助

R735.1

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.12.044

(收稿：2017-07-27)