不可手術局部晚期非小細胞肺癌放化療安全性及療效分析

袁夢，韓琤波，馬潔韜，黃樂天，張樹玲，孫麗

（中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科，沈陽 110022）

不可手術局部晚期非小細胞肺癌放化療安全性及療效分析

袁夢，韓琤波，馬潔韜，黃樂天，張樹玲，孫麗

（中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科，沈陽 110022）

目的回顧性分析不可手術局部晚期非小細胞肺癌（LA-NSCLC）的放化療療效和安全性及影響其預后的因素。方法收集2010年1月至2015年12月于我科治療的不可手術LA-NSCLC患者98例。其中單純放療組26例、同步放化療組37例、序貫放化療組35例，統計其無進展生存期（PFS）及總生存時間（OS）。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，并用log-rank/Breslow檢驗進行組間比較；單因素和COX多因素回歸分析PFS和OS的獨立預后因素。結果序貫放化療組的中位PFS優于單純放療組，同步及序貫放化療的中位OS均優于單純放療組（P ＜ 0.05）。較早的淋巴結分期、雙藥聯合化療及聯合應用放化療是PFS獲益的獨立影響因素；較早的淋巴結分期是OS獲益的獨立影響因素；總體治療安全性良好，血液學毒性與化療方案及患者的KPS評分相關（P ＜ 0.05）。結論對于LA-NSCLC，較早的淋巴結分期、雙藥聯合化療及聯合應用放化療治療是PFS獲益的獨立影響因素；較早的淋巴結分期是OS獲益的獨立影響因素。總體治療安全性良好，但聯合化療和較低的KPS評分會增加血液學毒性。

局部晚期； 非小細胞肺癌； 生存； 臨床療效； 毒性反應

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的首要疾病［1］。肺癌中約80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中大約1/3的患者發現時已發展為局部晚期［2］。局部晚期非小細胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）一般是指ⅢA/ⅢB期NSCLC患者，目前對于不可手術的LA-NSCLC同步放化療是其標準治療［3］，但因同步放化療毒性反應較大，或許更適合體力狀態較好、能夠耐受不良反應的患者［4］。一些靶向藥物的臨床試驗目前也尚未得到改善生存的結果［5-6］。本研究中收集了2010年1月至2015年12月于我科治療的LA-NSCLC患者98例，采用了單純放療、序貫放化療或同步放化療治療，對不同的治療模式的療效及安全性進行了比較，并分析影響LA-NSCLC患者生存和安全性的預后因素，為LA-NSCLC患者的治療及預后提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例入選和排除標準

入選標準：（1）經病理組織或細胞學確診的初診NSCLC患者，既往未接受過放化療；（2） 經多學科評估為不可手術且臨床分期為ⅢA或ⅢB期（AJCC第7版）的患者。排除標準：（1） 合并其他腫瘤；（2） 合并嚴重內科疾病。

1.2 方法

記錄患者的基本特征、腫瘤特征、治療相關因素。治療模式分為單純放療、同步放化療及序貫放化療。

1.3 療效評價及毒性反應

統計患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存時間（overall survival，OS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR）。治療結束后1～3個月內復查，并按照實體瘤的療效評價標準1.1版評價療效。治療相關毒性反應根據NCI-CTC 3.0毒性反應評價標準進行評價。

1.4 隨訪

采用電話、公安戶籍查詢等形式隨訪，結束時間為2016年1月10日。

1.5 統計學分析

應用SPSS 19.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用單因素方差分析，生存曲線采用Kaplan-Meier繪制，生存比較采用log rank/Breslow檢驗；采用COX多因素回歸分析PFS和OS的獨立預后因素。P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者臨床資料

98例患者中，不同治療模式的基本資料分布無統計學差異（P ＞ 0.05），見表1。

2.2 療效評價

治療結束后1～3個月內復查并評價療效，98例患者中，部分緩解患者25例、穩定患者64例，進展患者7例。ORR為26.04%，疾病控制率92.70%，臨床療效在KPS評分、性別上分布有統計學差異（P ＜ 0.05），男、女患者的疾病控制率分別為97.5%、70.6%。KPS評分70、80和90分患者疾病控制率分別為50.0%、92.7%和96.1%。

2.3 生存情況

患者的PFS和OS分別為8.9（95%CI：8.30～9.50）個月及22.2（95%CI：17.43～27.04）個月，單純放療組、同步放化療組、序貫放化療組的中位PFS分別為5.53個月、8.60個月和11.53個月，其中序貫放化療組的中位PFS明顯優于單純放療組（P = 0.015）。單純放療組、同步放化療組、序貫放化療組的中位OS分別為14.5個月、20.8個月和30.7個月，其中同步放化療組中位OS明顯優于單純放療組（P = 0.04），序貫放化療組的中位OS明顯優于單純放療組（P = 0.04）。見圖1。

2.3.1 單因素分析：將年齡、性別、腫瘤部位、放療劑量等相關因素分別對PFS及OS進行單因素分析。結果表明，PFS在淋巴結分期、化療藥物中的分布有統計學差異（P ＜ 0.05）；OS在淋巴結分期的分布有統計學差異（P ＜ 0.05），見表2。

2.3.2 多因素分析：將單因素分析結果中P ＜ 0.1的變量納入對PFS及OS的多因素分析中，另外將治療模式納入。結果表明，在PFS的多因素分析中，最終進入COX回歸方程的變量為放化療模式、化療方案及淋巴結分期；在OS的多因素分析中，最終進入回歸的變量為淋巴結分期，見表3。

2.4 安全性分析

患者3/4級放射性肺炎發生率1.0%，在不同因素中的分布除了性別有差異外（P ＜ 0.05），其他均無差異；無3/4級放射性食管炎發生；3/4級血液毒性發生率為20.4%，血液毒性在化療方案、KPS評分上分布有統計學差異（P ＜ 0.05），含鉑雙藥聯合方案、單藥化療及未化療患者的3/4級血液毒性發生率分別為26.2%、14.3%及8.3%；KPS為70、80、90分 的 患 者3/4級血液毒性發生率分別為50.0%、21.4%和17.3%。

3 討論

目前，不可手術LA-NSCLC標準治療是放療和化療綜合治療，而同步放化療相比序貫放化療能獲得更長的生存受益［3-4］，但因毒性反應較大，同步放化療更適宜體力狀態耐受良好的患者。 本研究中，放療和化療聯合治療較單純放療在PFS及OS上均存在一定的優勢，但序貫放化療與同步放化療之間的PFS、OS對比差異無統計學意義，原因可能是由于本研究屬于回顧性研究，不強制分組，醫生可根據患者KPS、合并疾病和年齡等因素對化療方案和治療模式進行人為選擇。雖然本研究中序貫放化療和同步放化療在患者OS和PFS上均未看到差異，但結果顯示，使用以鉑類為基礎的雙藥聯合化療的患者生存會更好。目前誘導化療及鞏固化療均未得到陽性結果，那么若對誘導化療、鞏固化療及同步化療的方案加以調整是否可影響患者生存，這些問題在本研究中并未進一步分析。本研究通過單因素和多因素分析顯示，放化療聯合治療較單純放療并未增加毒性反應，但在放化療聯合治療中使用雙藥聯合化療或患者KPS評分較低會增加患者的血液毒性，這與前述不同，分析原因可能是病例數較少，且本研究中不論是序貫放化療組還是同步放化療組，都未對化療方案進行限制，部分患者采用單藥化療或化療周期數較少，影響分析結果。

表1 不同治療模式組患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients that underwent different treatment modes

表2 單因素分析PFS及OS的影響因素Tab.2 Factors influencing PFS and OS in univariate analysis

圖1 3組患者PFS及OS的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Survival curves of the patients in the three groups

表3 PFS和OS的多因素分析結果Tab.3 PFS and OS multivariate analysis results

總之，本中心數據顯示，LA-NSCLC采用以3DCRT和IMRT先進放療技術為基礎的放化療綜合治療，總體上安全性良好，生存結果滿意，不論是同步還是序貫放化療都可以取得良好的局部控制，推遲疾病進展。當前，靶向藥物在LA-NSCLC中是否可同步放化療尚未得到陽性結果，免疫治療藥物PD-1或PD-L1抑制劑聯合立體定向放射治療的初步療效給未來LA-NSCLC放化療同步免疫治療帶來了希望，這將是未來研究的方向。

［1］ SIEGEL R，NAISHADHAM D，JEMAL A. Cancer Stastistics，2012 ［J］.CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29. DOI：10.3322/caac.20138.

［2］ JEMAL A，SIEGEL R，WARD E，et al.Cancer statistics 2006 ［J］.CA Cancer J Clin，2006，56（2）：106-130. DOI：10.3322/canjclin.56.2.106.

［3］ AUPERIN A，LE PECHOUX C，ROLLAND E et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer ［J］. J Clin Oncol，2010，28（13）：2181-2190. DOI：10.1200/jco.2009.26.2543.

［4］ CURRAN WJ，JR，PAULUS R，LANGER CJ et al. Sequential vs.concurrent chemoradiation for stageⅢnon-small cell lung cancer：randomized phaseⅢtrial RTOG 9410 ［J］. J Natl Cancer Inst，2011，103（19）：1452-1460. DOI：10.1093/jnci/djr325.

［5］ BRADLEY JD，PAULUS R，KOMAKI R et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage ⅢA or ⅢB non-small-cell lung cancer （RTOG 0617）：a randomised，two-by-two factorial phase 3 study ［J］. Lancet Oncol，2015，16（2）：187-199. DOI：10.1016/S1470-2045（14）71207-0.

［6］ WOZNIAK AJ，MOON J，THOMAS CR，et al. A pilot trial of cisplatin/etoposide/radiotherapy followed by consolidation docetaxel and the combination of bevacizumab （NSC-704865） in patients with inoperable locally advanced stageⅢnon-small-cell lung cancer：SWOG S0533 ［J］. Clin Lung Cancer，2015，16（5）：340-347. DOI：10.1016/j.cllc.2014.12.014.

Safety and Efficacy of Chemotherapy and Radiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer

YUAN Meng，HAN Chengbo，MA Jietao，HUANG Letian，ZHANG Shuling，SUN Li
（Department of Oncology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveThe aim of this study was to retrospectively review the efficacy and safety of treatment for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer （LA-NSCLC）.MethodsA total of 98 patients treated in our hospital between January 2010 and December 2015 were enrolled in this study. Patients were divided into three groups：the thoracic radiotherapy （TRT） alone，concurrent chemoradiotherapy，and sequential chemoradiotherapy groups. The progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） were analyzed via the Kaplan-Meier method，and compared with the log-rank/Breslow test. The prognostic factors were analyzed using the Kaplan-Meier and Cox multivariate proportional hazards models.ResultsThe median PFS in the concurrent therapy group was longer than that in the TRT alone group （P ＜ 0.05）. The median OS was improved in patients treated with concurrent or sequential therapy than in the TRT alone group （P ＜ 0.05）. N stage， chemotherapy regimens，and radiotherapy modalities were independent prognostic factors of PFS in all patients （P ＜0.05）. Similarly，N stage was an independent prognostic factor of OS in all patients （P ＜ 0.05）. Overall，the treatment was deemed safe. The occurrence of hematotoxicity related to Karnofsky performance score （KPS） and chemotherapy regimens （P ＜ 0.05）.ConclusionPatients with a lower N stage who

cisplatin-based double chemoradiotherapy demonstrated improved survival rates. Survival was significantly improved in LA-NSCLC patients treated with concurrent or sequential therapies compared with TRT alone. Overall，the treatment is safe. KPS and chemotherapy combination regimens may increase the occurrence of hematotoxicity.

locally advanced； non-small cell lung cancer； efficacy； survival； toxicity

R734.2

A

0258-4646（2017）12-1124-05

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171130.1810.026.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.014

袁夢（1991-），女，碩士研究生.

韓琤波，E-mail：hancb@126.com

2017-03-16

網絡出版時間：2017-11-30 18:10

（編輯 于 溪）