西那卡塞治療維持性血液透析患者伴繼發性甲旁亢并高鈣血癥25例

雷清鳳

(長江大學第一臨床醫學院 荊州市第一人民醫院腎內科，湖北 荊州 434000)

何勇

(長江大學期刊社，湖北 荊州 434023)

[引著格式]雷清鳳，何勇. 西那卡塞治療維持性血液透析患者伴繼發性甲旁亢并高鈣血癥25例[J].長江大學學報(自科版), 2017,14(24):11～13,39.

西那卡塞治療維持性血液透析患者伴繼發性甲旁亢并高鈣血癥25例

雷清鳳

(長江大學第一臨床醫學院 荊州市第一人民醫院腎內科，湖北 荊州 434000)

何勇

(長江大學期刊社，湖北 荊州 434023)

目的: 觀察在維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)伴繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism ,SHPT)合并高鈣血癥的患者中使用西那卡塞治療的有效性和安全性。方法：選擇荊州市第一人民醫院血液凈化中心維持性透析伴繼發性甲旁亢合并高鈣血癥的患者25例，采用單中心、自身前后對照的研究方法，口服西那卡塞治療，觀察周期為12周。分別于治療前及治療后第2、8、12周測定患者的血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血鈣、血磷、血紅蛋白水平及臨床癥狀的緩解程度。結果: 治療12周后，患者血清iPTH下降至(534±168)pg/mL，與治療前(1571±335)pg/mL比較差異明顯，有統計學意義(P<0.05)；血磷、血鈣、鈣磷乘積明顯降低，與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)；血紅蛋白輕微升高，差異無統計學意義(P>0.05)；臨床癥狀如骨痛、四肢無力、皮膚瘙癢等有不同程度改善；治療過程中出現低鈣血癥3例，胃腸道反應2例，經對癥處理后緩解并完成治療。結論: 西那卡塞能有效降低維持性透析伴繼發性甲狀旁腺功能亢進合并高鈣血癥患者的血清鈣、磷和iPTH水平，臨床癥狀得到緩解，但長期確切療效仍需大規模RCT研究證實。

西那卡塞；維持性血液透析；繼發性甲狀旁腺功能亢進；高鈣血癥

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是終末期腎臟病(ESRD)，尤其是維持性透析患者的常見并發癥之一， 主要是由于患者甲狀旁腺長期受到低鈣、高磷狀態的刺激而分泌過量的PTH[1]，如果能在早期給予適當的治療，可以延緩其進一步發展。SHPT的臨床主要表現為骨關節疼痛、四肢無力、皮膚瘙癢，嚴重時可出現骨骼變形、骨折。治療主要是降低血清磷和PTH水平，防止骨、礦物質代謝紊亂引起的骨病以及對全身其他器官的影響。既往SHPT常用的治療為骨化三醇沖擊治療和甲狀旁腺切除，但前者容易出現高鈣血癥、高磷血癥[2]，而大部分患者又不愿接受手術治療，因此SHPT患病率高，難以得到控制，是臨床治療中的一大難題。西那卡塞作為第二代鈣受體(CaR)激動劑，可降低透析患者血清PTH、鈣、磷水平及血管鈣化程度[3]。本研究旨在觀察西那卡塞對維持性透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進合并高鈣血癥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇荊州市第一人民醫院血液凈化中心2015年1月至2017 年7 月維持性血液透析伴繼發性甲狀旁腺功能亢進合并高鈣血癥患者25例。總共25例患者納入研究，其中男性16例(64.0%)，女性9例(6%)，平均年齡為46.18±14.76歲。原發病分別為慢性腎小球腎炎14例，糖尿病腎病5例，高血壓腎病4例，多囊腎2例(見表1)。納入標準：符合SHPT 診斷標準，均具有PTH 水平升高、高血磷(>1.78mmol/L)；HD(血液透析) 療程≥6 個月；排除標準：具有以下指征者：骨營養不良、嚴重骨痛；合并嚴重呼吸系統、消化系統及心血管系統疾病者；合并精神神經疾病及意識障礙者;低鈣血癥；有癲癇病史；肝功能異常患者；消化道出血或有消化道潰瘍病史患者。

表1 患者治療前一般資料

1.2 方法

1)治療方法 入選患者每日一次口服鹽酸西那卡塞片[商品名蓋平，協和發酵麒麟(中國)有限公司，每片含西那卡塞25mg]，初始劑量25mg/d，每半月復查一次血清鈣、磷和iPTH，若仍未達標(iPTH 150-300pg/ml；Ca2+<2.50mmol/L)，則逐漸增加西那卡塞劑量至75mg。所有患者每周透析3次，每次4h。使用貝朗透析機，血流量200～250mL/min，透析液流量500mL/min。透析膜為聚砜膜，透析膜面積1.5m2，一次性使用。觀察期間，所有觀察對象治療前后其他藥物不變，包括降壓藥、鐵劑、促紅細胞生成素、維生素，含鈣磷結合劑(錯酸鈣)或不含鈣磷結合劑(碳酸鑭或司維拉姆)等。

2)觀測指標 分別于治療后的第2、8、12周檢測血紅蛋白、血鈣、血磷、iPTH水平，并計算鈣磷乘積，同時觀察治療后患者臨床癥狀變化情況。同時觀察患者低鈣血癥、胃腸道反應等不良反應的發生情況。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 治療后各生化指標變化情況

與治療前相比，治療2周后，患者血鈣較治療前明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療12周后患者血磷、甲狀旁腺激素(iPTH)、鈣磷乘積與治療前比較明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后血紅蛋白有輕微升高， 但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前、后患者各指標變化情況

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.2 患者臨床癥狀改善情況

經過12周的治療后，患者臨床癥狀得到明顯改善，其中骨痛得到改善占80%(8/10)；四肢無力9例患者中6例緩解，緩解率為66.7%；皮膚瘙癢7例中得到改善5例，好轉率為71.4%。

2.3 不良反應發生情況

共發生不良反應5例(20%)，其中出現低血鈣3例(12%)，給予補鈣治療后恢復正常；服藥后惡心反應2例(8%)，給予對癥處理，癥狀緩解后繼續完成治療。

3 討論

隨著血液凈化技術不斷發展，維持性血液透析(MHD)患者的生存期得以延長，隨之而來骨質代謝并發癥也突見明顯。維持性血液透析患者鈣磷代謝紊亂、骨質代謝紊亂，腎功能的不斷減退，進而導致機體免疫力降低、體內活性維生素的D降低、血磷升高、血鈣降低等[4]。臨床研究發現[5～7]，幾乎所有MHD患者存在不同程度的礦物質及骨代謝異常。在臨床實踐中，相當一部分MHD 患者的鈣磷代謝紊亂未能獲得有效控制，繼而出現SHPT，而SHPT可增加多臟器系統疾病發生風險，嚴重影響患者的臨床預后及生存質量。因此，早期積極干預和治療SHPT具有十分重要的意義[8～10]。

對于繼發性甲旁亢高iPTH血癥，既往多選擇骨化三醇沖擊方案，因骨化三醇可直接抑制iPTH 原mRNA 轉錄，從而下調iPTH水平，改善機體骨代謝。但骨化三醇沖擊療法的療程較長，長期持續刺激甲狀旁腺可能導致腺體增生，影響臨床預后。iPTH 的分泌主要受甲狀旁腺表面鈣離子敏感受體(CaSR)調節，且iPTH基因轉錄過程以及甲狀旁腺細胞分裂增殖也受CaSR調節。CaSR 表達水平降低可導致iPTH 異常分泌，繼而發生SHPT的發生[11]。西那卡塞是第二代CaSR 激動劑，可以作用于甲狀旁腺主細胞表面鈣敏感受體，增加受體對細胞外鈣離子濃度的敏感性，下調增生甲狀旁腺mRNA和蛋白水平從而抑制PTH的合成。西那卡塞對于CaSR 具有變構調節作用，能夠提高其對鈣離子所具有的敏感性，進而使去調定點降低，也可產生抑制iPTH 的分泌[3]。此外，西那卡塞能夠有效調節骨質代謝，還可改善腎性骨病的臨床癥狀[12]，對于腎病患者具有輔助治療意義。

本研究通過觀察西那卡塞對維持性透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進合并高鈣血癥患者的治療效果，西那卡塞治療2周后血鈣水平明顯降低，低鈣明顯的患者加用鈣劑治療可恢復血鈣水平；治療后患者血磷、鈣磷乘積降低明顯，對于臨床上難治性高磷血癥可推薦使用；治療12周后患者iPTH明顯降低，患者骨痛、四肢無力、皮膚瘙癢等癥狀均有不同程度的緩解。將患者血鈣、血磷、iPTH調整至靶目標范圍， iPTH目標值150～300pg/mL，血磷目標值為1.13～1.78mmol/L[13]，對于治療SHPT有重要意義，能延緩或減輕腎性骨病、冠脈血管鈣化進展，改善心臟功能，延長患者生存時間[14]。研究中出現服用西那卡塞后惡心、低鈣血癥等不良反應，予以藥物對癥處理后緩解并可繼續完成治療。

綜上所述，本研究證實西那卡塞用于治療維持性血液透析患者伴繼發性甲旁亢并高鈣血癥效果明顯，常見消化道及低鈣血癥不良反應，經過對癥處理后好轉。因此對于MHD伴繼發性甲旁亢并高鈣血癥的患者，使用西那卡塞可能是一種有效的治療手段。但是由于藥物費用較貴且為自費，進而限制了其在臨床上的應用。同時，其遠期療效及安全性尚需大樣本隨機對照研究去證實。

[1]捷藝，康杰，伍波，等.維持性血液濾過治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的診治進展[J].中華外科雜志，2014，52(9):713～716.

[2]程小麗.骨化三醇沖擊療法治療繼發性甲狀旁腺功能亢進30例療效[J].海南醫學，2012，23(16)：64～65.

[3] Cozzolino M, Ketteler M, Martin K J, et al. Paricalcitol or cinacalcet centred therapy affects markers of bone mineral disease in patients with secondary hyperparathyroidism receiving haemodialysis: Results of the IMPACT-SHPT study [J]. Nephrol Dial Trans, 2014, 29(4):899～905.

[4]易祥明.慢性腎衰竭并甲狀旁腺功能亢進的治療體會[J].海南醫學，2012，23(17)：43～44.

[5]李彩鳳，胡玉清，沈淑瓊，等.西那卡塞治療血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進7例分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2015，16(6)：529～530.

[6]周春柳.活性維生素D聯合醋酸鈣及低鈣透析治療血透患者繼發性甲狀旁腺功能亢進的臨床療效[J].中國現代藥物應用，2013，7(18)：107～108.

[7]馮希偉.腹膜透析和血液透析對尿毒癥患者血清肌鈣蛋白T/I及鈣磷代謝的影響[J].臨床合理用藥雜志，2016，9(5)：105～106.

[8] 門雯瑾，丁致民.尿毒清顆粒對終末期腎功能衰竭維持性血液透析患者鈣磷代謝及甲狀旁腺激素水平的影響[J].中國醫藥，2015，10(12)：1818～1821.

[9] 馬駿骉，陳嵐，劉鳳菊，等.維持性血液透析患者甲狀旁腺增生的影響因素[J].中國醫藥，2014，9(11)：1624～1628.

[10] 金海龍，周予民，潘炯，等.甲狀腺下動脈結扎方式對甲狀腺次全切除術后甲狀旁腺功能的影響[J].疑難病雜志，2016，15(4)：378～380.

[11] 鄧潔，張春秀，徐卿，等.西那卡塞治療慢性腎臟疾病透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥安全性與有效性的Meta分析[J].臨床腎臟病雜志，2014， 14(10)：548～589.

[12] Yajima A, Akizawa T, Tsukamoto Y, et al. Impact of cinacalcet hydrochloride on bone histology in patients with secondary hyperparathyroidism[J]. Ther Apher Dial, 2008, 12(suppl 1): S38～S43.

[13] Monge M,Shahapuni I,Oprisiu R, et al. Reappraisal of 2003 NKF-K/DOQI guidelines for management of hyperpar～athyroidism in chronic kidney disease patients[J].Nat Clin Pract Nephrol,2006, 2(6)：326～336.

[14] Takenaka T, Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in haemodialysis patients [ J] . Nephrol Dial Transplant, 2005,20(4):811～816.

2017-10-25

雷清風(1967-)，女，主任醫師，主要從事腎內科臨床工作；通信作者：何勇，489598131@qq.com

R692.5

A

1673-1409(2017)24-0011-03

[編輯] 何勇