多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的療效對比

張改琴 任毅 厲鋒 李文廣 謝曉東 楊歡

（1.徐州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.徐州市腫瘤醫(yī)院乳腺外科，江蘇徐州 221000）

多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的療效對比

張改琴1任毅2厲鋒1李文廣1謝曉東1楊歡1

（1.徐州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；2.徐州市腫瘤醫(yī)院乳腺外科，江蘇徐州 221000）

目的：對比多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的療效與安全性。方法：以我院2012年3月至2014年3月收治的152例乳腺癌患者為研究對象，進(jìn)行前瞻性對照分析。使用隨機(jī)數(shù)表將患者分為多柔比星組、表柔比星組，各76例。多柔比星組采用紫杉醇+環(huán)磷酰胺+多柔比星脂質(zhì)體方案，表柔比星組采用紫杉醇+環(huán)磷酰胺+表柔比星方案，化療4周期后評價臨床效果、毒副反應(yīng)發(fā)生率，隨訪比較生存情況。結(jié)果：多柔比星組臨床總有效率為74.66%，略高于表柔比星組的69.74%，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多柔比星組脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率及分級均低于表柔比星組，其過敏反應(yīng)發(fā)生率高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多柔比星組3年無病生存時間（DFS）高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者3年總生存時間（OS）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：兩種藥物的療效相仿，而多柔比星脂質(zhì)體能夠降低脫發(fā)、心肌損害發(fā)生風(fēng)險，延長患者DFS，但其過敏反應(yīng)值得重視。

多柔比星脂質(zhì)體；表柔比星；乳腺癌；新輔助化療；療效

當(dāng)前臨床治療乳腺癌的手段包括外科手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、生物治療等[1]，其中，化療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分[2]。作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的一線藥物，蒽環(huán)類藥物具有細(xì)胞毒性，能夠介導(dǎo)自由基對DNA和細(xì)胞膜的損傷，結(jié)合DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，引發(fā)細(xì)胞凋亡，但大量使用時可造成心臟毒性蓄積甚至導(dǎo)致充血性心力衰竭[3]。脂質(zhì)體制劑將鹽酸多柔比星包封于脂質(zhì)體中，可降低其毒副反應(yīng)。此次研究對比乳腺癌化療中多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年3月至2014年3月152例經(jīng)病理組織學(xué)檢查明確乳腺癌診斷[4]患者。使用隨機(jī)數(shù)表將患者分為多柔比星組、表柔比星組，各76例。預(yù)計生存時間≥3個月。

兩組患者均接受：紫杉醇80 mg/m2靜滴，d1、d8、d15；環(huán)磷酰胺500 mg/m2靜推，d1。多柔比星組加用多柔比星脂質(zhì)體30 mg/m2靜滴，d1；表柔比星組加用表柔比星75 mg/m2靜滴，d1。21 d為1周期，患者治療均持續(xù)4個周期。各周期紫杉醇靜滴前，給予10 mg地塞米松靜推＋20 mg苯海拉明肌注；紫杉醇靜滴后3～5 d均給予150 μg/d粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防性注射，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制者延緩下一治療周期開始時間[5]。化療期間副反應(yīng)對癥處理[6]。

1.2 觀察指標(biāo)

臨床效果于化療4周期后參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價[7]：完全緩解（CR）：患側(cè)乳房未見可及腫塊，同時腋窩未見可及腫大淋巴結(jié)；部分緩解（PR）：腫瘤最大徑之和減小≥30%但未達(dá)CR；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶，或化療前腋窩未見可及腫大淋巴結(jié)但化療后淋巴結(jié)腫大可觸及；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大徑之和減小＜30%或增大＜20%；總有效率=（CR＋PR）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)評價參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，包括0Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度，分級越高則毒副反應(yīng)越嚴(yán)重。此外，采用電話隨訪、門診復(fù)查、家庭訪視等形式記錄患者3年生存期，包括無病生存時間（DFS）及總生存時間（OS），DFS定義為術(shù)后1 d至局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌或其他新發(fā)惡性腫瘤，或任何原因?qū)е碌乃劳觯籓S定義為入組首日至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪[8]。

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生存分析采用Kalpan-Meier法。

2 結(jié)果

兩組患者年齡、TNM分期、病理分型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

多柔比星組臨床總有效率為74.66%，略高于表柔比星組的69.74%，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多柔比星組脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率及分級均低于表柔比星組，其過敏反應(yīng)發(fā)生率高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較（n/%）

多柔比星組3年DFS高于表柔比星組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者3年OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1、圖2。

3 討論

乳腺癌具有易發(fā)血行轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征[9]。多柔比星、表柔比星均屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，既往臨床研究已證實(shí)表柔比星較多柔比星在晚期乳腺癌化療中更為理想的效果與安全性，故近年來多柔比星的臨床應(yīng)用逐漸減少[10-11]。

脂質(zhì)體藥物制劑通過將藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，在改變藥物動力學(xué)性質(zhì)和組織分布性質(zhì)方面發(fā)揮了重要作用[12]。得益于脂質(zhì)體的保護(hù)，藥物在血漿中難以被降解失活，且藥物體積的整體增大，對于降低正常內(nèi)皮組織中藥物濃度具有積極意義，而腫瘤組織內(nèi)皮不連續(xù)且淋巴管破損明顯，為病灶區(qū)域內(nèi)藥物大量外滲創(chuàng)造了良好條件，此時藥物能夠在腫瘤組織內(nèi)維持較高濃度，達(dá)到更為理想的抗腫瘤效果[13-14]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與多柔比星相比，多柔比星脂質(zhì)體不僅能夠明顯延長患者DFS，還可大幅降低毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，保證治療效果與安全性[15]。

此次研究就多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星兩種藥物的臨床總有效率分別為74.63%、69.74%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明多柔比星脂質(zhì)體的治療效果與表柔比星相近，且遠(yuǎn)高于既往報道的30%～50%平均水平[16]，證實(shí)脂質(zhì)體在提升藥物效果方面發(fā)揮的重要作用。而在生存期的對比中，可以發(fā)現(xiàn)，多柔比星脂質(zhì)體能夠更為有效地延長患者DFS，其機(jī)制可能為：在相同條件下，脂質(zhì)體制劑能夠躲避單核吞噬細(xì)胞（MPS）吞噬，此時腫瘤組織內(nèi)有效藥物濃度、滯留時間相對升高，腫瘤細(xì)胞殺傷更為全面、徹底，故患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險更低，DFS得以延長[17]。

在毒副反應(yīng)的對比中，可以發(fā)現(xiàn)，多柔比星組脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率及分級均低于表柔比星組，這與表柔比星的藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)：表柔比星主要通過自由擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，在抑制腫瘤細(xì)胞增長的同時，也影響著正常樹突狀細(xì)胞增殖，正常組織內(nèi)大量分布的表柔比星，是導(dǎo)致藥物心臟毒性與脫發(fā)風(fēng)險較高的主要原因。與之相比，脂質(zhì)體表面的聚乙二醇化使其緩釋性更強(qiáng)，且較難進(jìn)入處于終末成熟期細(xì)胞生長周期的樹突狀細(xì)胞，故多柔比星脂質(zhì)體對于降低脫發(fā)、心肌損害發(fā)生率與分級有著更為明顯的作用[18]。需要注意的是，多柔比星脂質(zhì)體過敏反應(yīng)發(fā)生率高于表柔比星，說明多柔比星脂質(zhì)體的皮膚毒性仍值得重視，但其機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探索。

綜上所述，多柔比星脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌化療中的效果相仿，而多柔比星脂質(zhì)體能夠在延長患者DFS的基礎(chǔ)上，降低脫發(fā)、心肌損害發(fā)生風(fēng)險，安全性更為理想，但其皮膚毒性風(fēng)險與發(fā)生機(jī)制仍有待研究。

[1] YAMAGUCHI N, FUJII T, AOI S, et al. Comparison of cardiac events associated with liposomal doxorubicin, epirubicin and doxorubicin in breast cancer: a Bayesian network metaanalysis[J]. Eur J Cancer, 2015, 51(16): 2314-2320.

[2] BASELGA J, MANIKHAS A, CORTéS J, et al. Phase III trial of nonpegylated liposomal doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol, 2014, 25(3): 592-598.

[3] 駱楚君, 鐘黛云, 張建萍. 多柔比星和表柔比星治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的系統(tǒng)評價[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2016, 51(4): 321-325.

圖2 兩組患者3年OS的Kalpan-Meier曲線

圖1 兩組患者3年DFS的Kalpan-Meier曲線

[4] TAHOVER E, PATIL Y P, GABIZON A A. Emerging delivery systems to reduce doxorubicin cardiotoxicity and improve therapeutic index: focus on liposomes[J]. Anticancer Drugs,2015, 26(3): 241-258.

[5] ZAGAR T M, VUJASKOVIC Z, FORMENTI S, et al. Two phase I dose-escalation/pharmacokinetics studies of low temperature liposomal doxorubicin (LTLD) and mild local hyperthermia in heavily pretreated patients with local regionally recurrent breast cancer[J]. Int J Hyperthermia, 2014, 30(5): 285-294.

[6] SMORENBURG C H, DE GROOT S M, VAN LEEUWENSTOK A E, et al. A randomized phase III study comparing pegylated liposomal doxorubicin with capecitabine as firstline chemotherapy in elderly patients with metastatic breast cancer: results of the OMEGA study of the Dutch Breast Cancer Research Group BOOG[J]. Ann Oncol, 2014, 25(3): 599-605.

[7] 涂俊, 楊娟, 劉景麗, 等. 不同制劑紫杉醇聯(lián)合表柔比星治療晚期乳腺癌的臨床觀察[J]. 實(shí)用腫瘤雜志, 2017, 32(2): 168-172.

[8] ESPELIN C W, LEONARD S C, GERETTI E, et al. Dual HER2 targeting with trastuzumab and liposomal-encapsulated doxorubicin (MM-302) demonstrates synergistic antitumor activity in breast and gastric cancer[J]. Cancer Res, 2016, 76(6):1517-1527.

[9] THAVENDIRANATHAN P, POULIN F, LIM K D, et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,63(25): 2751-2768.

[10] TUXEN M K, COLD S, TANGE U B, et al. Phase II study of neoadjuvant pegylated liposomal doxorubicin and cyclophosphamide±trastuzumab followed by docetaxel in locally advanced breast cancer[J]. Acta Oncol, 2014, 53(10):1440-1445.

[11] SUN W L, CHEN J, WANG Y P, et al. Autophagy protects breast cancer cells from epirubicin-induced apoptosis and facilitates epirubicin-resistance development[J]. Autophagy,2011, 7(9):1035-1044.

[12] RAU K M, LIN Y C, CHEN Y Y, et al. Pegylated liposomal doxorubicin (Lipo-Dox?) combined with cyclophosphamide and 5-fluorouracil is effective and safe as salvage chemotherapy in taxane-treated metastatic breast cancer: an open-label, multicenter, non-comparative phase II study[J]. BMC Cancer, 2015,15(1): 423.

[13] HUANG M, CHEN Z L, FU J, et al. Pegylated or non-pegylated liposomal doxorubicin in the management of advanced breast cancer: a meta-analysis[J]. Int J Clin Exp Med, 2016, 9(2): 525-534.

[14] PALMIERI C, MISRA V, JANUSZEWSKI A, et al. Multicenter experience of nonpegylated liposomal doxorubicin use in the management of metastatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer,2014, 14(2): 85-93.

[15] NORTHFELT D W, DEZUBE B J, THOMMES J A, et al. Pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin,bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma: results of a randomized phase III clinical trial.[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(7):2445.

[16] RIVANKAR S. An overview of doxorubicin formulations in cancer therapy[J]. J Cancer Res Ther, 2014, 10(4): 853.

[17] VON MINCKWITZ G, SCHNEEWEISS A, LOIBL S, et al.Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): 747-756.

[18] ZHANG R X, CAI P, ZHANG T, et al. Polymer-lipid hybrid nanoparticles synchronize pharmacokinetics of co-encapsulated doxorubicin-mitomycin C and enable their spatiotemporal co-delivery and local bioavailability in breast tumor[J].Nanomedicine, 2016, 12(5): 1279-1290.

R737.9

A

2095-5200(2017)06-028-03

10.11876/mimt201706011

張改琴，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胸部及消化道腫瘤臨床，Email：gaiqing3584@163.com。

厲鋒，碩士在讀，副主任醫(yī)師。