馬來酸桂哌齊特聯合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認知功能障礙的臨床觀察

王卓平 吳衛國 錢鐵鏞 陳一丁

（無錫市第二人民醫院內分泌科，江蘇無錫 214000）

馬來酸桂哌齊特聯合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認知功能障礙的臨床觀察

王卓平 吳衛國 錢鐵鏞 陳一丁

（無錫市第二人民醫院內分泌科，江蘇無錫 214000）

目的：探討馬來酸桂哌齊特聯合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認知功能障礙的臨床療效。方法：120例2型糖尿病患者，年齡均＞50歲合并輕度認知功能障礙，分別采用奧拉西坦注射液（對照組）和奧拉西坦注射液聯合馬來酸桂哌齊特注射液治療，觀察兩組治療前后韋氏記憶量表評分、不良反應及海馬體積變化。結果：兩組治療前的各韋氏記憶評分的差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后經歷、再認、再生、聯想、觸覺、背書等參數評分均高于對照組，組間差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組不良反應發生率差異無明顯統計學意義(P＞0.05)。觀察組治療后左側和右側海馬平均體積均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：馬來酸桂哌齊特聯合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認知功能障礙具有較好的療效和安全性。

馬來酸桂哌齊特；奧拉西坦；2型糖尿病；認知功能障礙

2型糖尿病(T2DM)患者伴有的認知功能障礙，稱為糖尿病相關認知功能下降(Diabetesassociated Cognitive Decline,DACD)，以輕度較為常見[1]。糖尿病患者發生認知功能障礙，甚至癡呆與很多因素有關[2-3]。對DACD的治療是近年來糖尿病研究熱點和難點之一，尚未有統一治療規范[4]。奧拉西坦是臨床常用的神經營養復蘇藥物，改善腦細胞代謝，其療效已在腦梗死等疾病的認知功能障礙治療中得到證實[5]。馬來酸桂哌齊特是一種新型噻嗪類鈣離子通道阻滯劑，可抑制血小板聚集和炎癥反應，治療血管性癡呆業已證實具有較好的效果[6]。鑒于兩種藥物聯合治療DACD的報道缺乏，我們設計了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究時間：2015年1月—2016年6月；地點：無錫市第二人民醫院；例數：120例，均診斷為DACD。2型糖尿病診斷標準按1999年WHO制定的標準執行。輕度認知功能障礙診斷標準[7]：1）存在記憶障礙表現，并有相關主訴和病史；2）日常基本能力正常，復雜的工具性日常能力可有輕微損害；3）無癡呆。納入標準：①按以上標準確診為輕度DACD；②病程＞3周；③年齡＞50歲；④視覺、聽覺等其他感覺正常；⑤研究前3周內均未服用任何抗精神病藥物及抗膽堿能藥物。排除標準：①先天性智能障礙或有腦卒中、腫瘤、感染等其他影響腦功能的疾病史者； ②有顱腦外傷或顱腦手術史者；③有其他可可能影響認知功能的疾病史者；④有藥物過敏史者；⑥有肝腎等重要臟器功能不全者。本研究經本院倫理委員會批準。120例患者采用隨機雙盲對照法分為觀察組和對照組，每組60例，兩組一般資料和韋氏記憶量表評分差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均給予常規基礎治療及干預，包括胰島素降糖，控制飲食及運動治療等，同時針對存在的基礎疾病，如高血壓等進行對癥治療；在此基礎上，對照組靜滴奧拉西坦注射液（廣東世信藥業有限公司，國藥準字H20050860），4g溶于250mL0.9%NaCl注射液中，靜滴，1次/天，療程3周，療程結束改為奧拉西坦膠囊（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20031033）口服，0.8mg/次，3次/天，療程2個月；觀察組在上述治療基礎上再靜滴馬來酸桂哌齊特注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20153128），4g溶于500mL5%葡萄糖注射液，靜滴，1次/天，療程3周。

1.3 觀察指標

于治療后6個月以韋氏記憶量表( Wechsler Memory Scale,WMS) 對經歷、定向、圖片、再認、再生等10個方面進行評分，得分越高者表明記憶狀況越好[8]。使用超高場強磁共振行海馬MRI掃描，掃描后系統自動計算出單側海馬的體積[9]。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組韋氏記憶評分比較

兩組治療前的各韋氏記憶評分的差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后經歷、再認、再生、聯想、觸覺、背書等參數評分均高于對照組，組間差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1、2。組別 對照組（n=60） 觀察組（n=60） t P

表1 兩組治療前韋氏記憶評分比較（,分）

表1 兩組治療前韋氏記憶評分比較（,分）

經歷 3.14±0.37 3.17±0.31 0.481 0.631定向 4.31±0.21 4.28±0.22 0.764 0.446圖片 8.13±1.43 8.29±1.38 0.624 0.534再認 6.10±1.01 5.96±1.25 0.675 0.501再生 5.26±1.17 5.33±1.11 0.336 0.737聯想 6.06±0.96 6.11±1.05 0.272 0.786觸覺 5.27±1.43 5.36±1.33 0.357 0.722理解 6.22±1.17 6.19±1.21 0.138 0.890背數 5.98±0.25 5.89±0.52 1.208 0.229記憶商數 83.44±3.27 82.71±3.89 1.113 0.268

表2 兩組治療后韋氏記憶評分比較（,分）

表2 兩組治療后韋氏記憶評分比較（,分）

組別 對照組（n=60） 觀察組（n=60） t P經歷 4.72±0.25 4.85±0.35 2.341 0.021定向 4.72±0.29 4.68±0.32 0.717 0.475圖片 10.42±1.30 10.46±0.92 0.195 0.846再認 8.35±1.62 9.68±0.53 6.044 0.000再生 8.41±1.25 10.36±1.23 8.613 0.000聯想 8.17±1.75 10.07±1.65 6.119 0.000觸覺 8.04±1.52 9.35±1.67 4.494 0.000理解 8.42±1.25 9.98±1.54 6.092 0.000背數 8.82±0.74 10.64±8.57 1.639 0.104記憶商數 97.52±4.56 103.68±6.85 5.798 0.000

2.3 兩組不良反應發生情況

兩組患者的不良反應發生率比較，差異無明顯統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況

2.4 兩組治療后海馬體積比較

觀察組治療后左側和右側海馬平均體積均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組海馬體積狀況（，cm3）

表4 兩組海馬體積狀況（，cm3）

組別 左側海馬體積 右側海馬體積對照組（n=60） 2.13±0.42 2.12±0.35觀察組（n=60） 2.70±0.21 2.78±0.36 t 9.403 10.182 P 0.000 0.000

3 討論

糖尿病合并認知功能障礙與血糖升高、胰島素降低及糖尿病急性并發癥具有顯著相關性。高血糖會導致工作記憶、注意力衰退，其通過多元醇和氨基己醣的葡萄糖流影響細胞內的第二信使通路；通過引發活性氧生成和清除失衡導致氧化應激；并且引發微血管改變，最終造成認知功能衰退[10]。胰島素可通過血腦屏障進入人體中樞神經系統與胰島素受體結合發揮多種生物學活性，其能夠促進神經元存活因子的表達，對神經元起到有效保護作用，并且能夠調節腦組織對糖的利用率，影響多巴胺及乙酰膽堿等神經遞質的釋放。糖尿病對患者認知功能障礙的影響機制錯綜復雜，部分患者是因為代謝紊亂的直接或間接作用，部分患者是因為影響到中樞神經系統的血液供應，部分患者是由于代謝、血管因素的相互作用所致[11-12]。流行病學統計，近年來中國人口老齡化，糖尿病、高血壓等人群較前增多，DACD發病率具有上升趨勢，而其中輕度認知功能下降又占大多數，若在早期對其進行干預，可阻止或延遲癡呆的發生[13]。

奧拉西坦是繼吡拉西坦后開發的吡咯脘類促智藥。動物研究表明[14]，奧拉西坦具有改善動物記憶、學習能力的作用。在臨床試驗研究中也發現，在血管性認知功能障礙患者中，奧拉西坦具有一定的療效[15]。首先，奧拉西坦具有擬膽堿作用，可促進大腦皮質和海馬部位乙酰膽堿的轉運，同時提高腦組織對氧和葡萄糖的攝取、利用率，改善腦細胞代謝；其次，奧拉西坦可激活腺苷酸激酶，使腦細胞蛋白質和核酸合成增加；再者，奧拉西坦也可降低腦血管阻力，抑制血小板的聚集，改善微循環，從而促進腦細胞再生和修復。馬來酸桂哌齊特是一種鈣離子通道阻滯劑和腺苷、環磷腺苷(cAMP)增效劑。同時有研究證實[16]，該藥物還可抗動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、改善微循環和腦細胞能量代謝。因此，這兩種藥物聯合使用具有相輔相成的作用。本研究結果也證明了這點，兩藥聯合應用后對WMS評分改善作用均高于對照組。海馬體積增大也明顯優于對照組。與尼莫地平、甲鈷胺等藥物相比，馬來酸桂哌齊特作用更為全面，不僅可抗微血栓，而且可以促進神經細胞再生，且易于透過血腦屏障而發揮作用，因此效果更為顯著。用藥安全性也是藥物是否可應用于臨床治療的重要方面[17-18]。本研究也從不良反應反應進行了觀察。結果發現，部分患者出現輕度頭暈、頭痛，胃腸道反應及皮疹，停藥后自行緩解，表明馬來酸桂哌齊特安全性較高，但是其具體用藥劑量還需要進一步探討。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特聯合奧拉西坦治療中老年2型糖尿病并輕度認知功能障礙具有較好療效和安全性，但是也有輕微不良反應。DACD分為不同類型，本研究未對其進行分類，下一步我們將以臨床分型為依據，探討藥物治療對不同類型DACD的療效和機制。

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R587.1

A

2095-5200(2017)06-077-03

10.11876/mimt201706031

無錫市醫院管理中心醫學技術聯合攻關項目，編號：YGZX1221。

王卓平，本科，主治醫師，研究方向：內分泌疾病臨床，Email：x2641xd@163.com。