miR-21對血管內皮功能及血管生成調節作用的研究進展*

譚曉勇， 方 丹， 吳劍波， 羅 茂△

(1西南醫科大學藥物研究中心， 四川 瀘州 646000； 2宣漢縣人民醫院藥學部， 四川 達州 635000)

miR-21對血管內皮功能及血管生成調節作用的研究進展*

譚曉勇1, 2， 方 丹1▲， 吳劍波1， 羅 茂1△

(1西南醫科大學藥物研究中心， 四川 瀘州 646000；2宣漢縣人民醫院藥學部， 四川 達州 635000)

微小RNA-21； 血管內皮細胞； 血管生成； 心血管疾病

血管內皮細胞作為血管的內襯，一方面參與構成血管的通透性屏障，調節液體、氣體及生物大分子物質的選擇性通透；另一方面可分泌大量血管活性因子，參與對凝血與抗凝功能、纖溶系統和炎癥發生發展等的調控，與血管功能和循環系統的穩定密切相關。研究表明，血管內皮細胞功能激活是血管生成的先決條件[1]。血管內皮細胞在多種細胞因子的誘導下增殖遷移，為血管管腔形成提供內皮細胞數量的積累。血管生成因子與內皮細胞受體結合可激活內皮細胞內相關的信號通路，誘導內皮細胞小管形成以及細胞外基質的重構，參與調節血管生成。此外，血管內皮細胞的功能損傷是高血壓和動脈粥樣硬化、糖尿病及血栓形成等心血管疾病的關鍵步驟[2-4]。因此，研究血管內皮細胞功能的變化及其機制對預防、診斷和治療多種心血管疾病有重大意義。

微小RNA(microRNA，miRNA，miR)是一類內源性的非編碼小分子RNA，長度約為19～25個堿基，它的功能主要是通過與靶基因mRNA的3’端非翻譯區(3’-untranslated region，3’-UTR)相結合，降解靶基因或者抑制其翻譯，產生負性調控的作用，從而廣泛參與調節多種生命體活動[2-4]。近年來研究發現，miRNA在糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病中扮演著重要的角色，已經成為新一代心血管疾病的特異性標志物[5]。miR-21是近幾年研究最廣泛的miRNA之一，它主要通過調控平滑肌細胞和內皮細胞的增殖、遷移及凋亡等成為重要的血管生成調節因子。本文綜述了與血管內皮細胞功能調節相關miRNA的發現及研究現狀，特別是miR-21及其靶基因在血管內皮功能調節中的作用，明確了miR-21與血管生成的關系，展望了miR-21成為臨床心血管疾病的預防、診斷和治療新靶點的潛力。

1 內皮功能調節相關miRNA的發現和研究現狀

目前，約有超過500種人源miRNA被發現識別，越來越多的證據表明miRNA存在不同的表達譜，在包括糖尿病和高血壓等疾病的病理生理過程中扮演著重要的角色，而miRNA所介導的心血管效應主要是通過調節血管內皮細胞和平滑肌細胞等血管壁細胞的功能來實現的。

研究表明，在血管內皮細胞增殖遷移的過程中，miRNA調節扮演著重要的角色。血管內皮細胞的增殖和遷移受多種細胞因子的調節，主要包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素1(angiopoietin-1，Ang-1)和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)等內皮細胞增殖促進因子，以及凝血酶敏感蛋白1(thrombin sensitive protein-1，TSP-1)、血管內皮抑素 (endostatin，ES)和血管抑素(angiostatin，AS)等內皮細胞增殖抑制因子。而上述調節因子部分已證實是miRNA的上游調控因子或下游靶基因。例如，Soufi-Zomorrod等[6]研究發現，miR-129-1和miR-133能靶向抑制血管內皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)和成纖維細胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1，FGF1)的表達，進而抑制人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的增殖遷移和細胞活力，發揮抗血管生成的作用。同時，Yang等[7]研究表明，高糖能減少猴視網膜內皮細胞RF/6A中miR-126的表達，而增加VEGF-A及磷脂酰肌醇3-激酶調節亞基2(phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit 2,PIK3R2)的表達；進一步研究表明，上調miR-126能通過阻斷 VEGF/PI3K/AKT信號通路，抑制高糖誘導的RF/6A細胞的增殖遷移。更有趣的是有文獻報道稱miR-221/222在血管平滑肌細胞和內皮細胞中的作用截然相反，一方面，miR-221/222能促進血管平滑肌細胞增殖遷移，抑制其凋亡；而另一方面，miR-221/222能抑制內皮細胞的增殖遷移，促進其凋亡。有研究表明，小鼠心肌梗死后，miR-130a表達下調，miR-130a能靶向抑制PTEN的表達，從而激活PI3K/Akt信號通路，促進HUVECs的增殖遷移，在心肌梗死后的心臟保護以及血管重構中發揮著重要的作用。Wang等[8]研究揭示，間充質干細胞分泌的細胞外囊泡中miR-210高表達，高表達的miR-210能夠靶向下調EFNA3基因的表達，促進HUVECs的增殖遷移及小管形成，進而促進血管生成。

炎癥是宿主抵抗外來感染和損傷的重要形式，而miRNA作為能調控基因表達的上游調控因子在內皮細胞的炎癥反應中發揮了重要的作用。Tang等[9]研究表明基因敲除的ApoE-/-糖尿病小鼠的主動脈內皮細胞中miR-126表達明顯減少，而高遷移率族盒蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)的表達上調，并伴有明顯的炎癥反應；進一步研究顯示，miR-126能夠靶向下調HMGB1的表達，進而降低下游腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的表達，促進內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和AKT的磷酸化，發揮抗炎的作用。Ye等[10]研究揭示miR-146a能通過阻斷微血管內皮細胞(microvascular endothelial cells，MECs)中TLR4/NF-κB信號通路以及抑制TNF-α的表達，減少MECs中炎癥的發生。

血管內皮細胞凋亡是動脈粥樣硬化、肺動脈高壓及糖尿病大血管病變等心血管疾病的早期事件。此外，內皮細胞凋亡常伴隨著TNF-α、ROS和血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)等的異常表達。研究顯示，miRNA與上述生成因子密切相關，提示miRNA可能參與調控內皮細胞凋亡。Luo等[11]研究表明，Ang II能夠誘導HUVECs凋亡，并伴隨著miR-590-5p的下調，而miR-590-5p的下調能進一步導致氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)和ROS表達增加，從而促進HUVECs的凋亡。部分研究發現，低表達的miR-365能抑制ox-LDL誘導的內皮細胞凋亡，提示通過抑制miR-365的表達來治療動脈粥樣硬化將成為可能。血管內皮細胞衰老主要是其增殖和凋亡失衡的結果，是心血管疾病的主要危險因素之一。沉默信息調節因子2相關酶1(silent information regulator 2 homolog 1，Sirt1)是一種NAD+依賴的高度保守的蛋白去乙酰化酶。研究發現，Sirt1能參與eNOS的去乙酰化作用，在細胞壽命的調節中具有必不可少的作用。例如，Menghini等[12]的研究結果表明miR-217能抑制Sirt1的轉錄翻譯過程，進而影響eNOS的表達，參與調控內皮細胞的衰老。

2 血管內皮細胞miR-21簡介

研究表明，人miR-21編碼基因定位于17q23.2，跨膜蛋白49(transmembrane protein-49，TMEM-49)基因的第10個內含子上，由72個核苷酸經莖環剪切加工成只包含22個核苷酸的成熟RNA小分子，人miR-21的保守序列為5’-UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA-3’。研究表明，miR-21的生成受上游轉錄調控因子的調節，主要包括核轉錄因子激活蛋白1(activator protein-1，AP-1)、信號轉導及轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等。調控因子在轉錄前和轉錄后均可以調控miR-21的表達，而這些轉錄調控因子往往在內皮功能障礙時異常表達，暗示著miR-21可能在血管內皮細胞結構和功能的穩定中起著重要的作用。研究miR-21在內皮細胞功能調節中的作用機制，關鍵在于準確找到它的靶基因。目前，主要利用miRBase、miRanda、TargetScan6.2和PicTar等在線軟件對miR-21潛在的靶基因進行預測，然后通過雙螢光素酶報告基因實驗鑒別驗證其與靶基因結合的結構學特征，RT-qPCR和Western blot鑒別驗證功能學特點。盡管現階段已經預測出約210種miR-21可能直接調控的靶基因，但得到證實的靶基因并不多，并且現有大多數研究主要集中于腫瘤方面，關于心血管系統尤其是調節血管內皮功能方面的研究還比較少，有待進一步的深入探索和研究。

越來越多的證據表明，miR-21是血管內皮細胞增殖遷移的一個重要調節因子，然而，有關其作用的報道卻存在著爭議。Jiang等[13]研究表明，VEGF能上調miR-21的表達，而miR-21過表達能顯著增強VEGF誘導的HUVECs增殖遷移；同時，Guduric-Fuchs等[14]的研究也發現，下調miR-21的表達能抑制視網膜微血管內皮細胞的增殖遷移和小管形成。然而Sabatel等[15]研究表明miR-21過表達能通過靶向下調Ras同族體基因家族成員B(Ras homolog gene family member B， RhoB)的表達，進而抑制內皮細胞增殖遷移；Jin等[16]證實了RhoB是miR-21在內皮細胞中的直接靶標，并且miR-21能靶向下調RhoB的表達，從而促進內皮細胞凋亡，抑制其增殖遷移等。而導致這一矛盾結論的原因可能是細胞種類以及miR-21靶基因選擇的不同。

miR-21部分靶基因也被證實參與調控血管平滑肌細胞增殖遷移。Li等[17]利用雙螢光素酶報告基因實驗證明了AP-1是miR-21的直接靶標，而miR-21能靶向上調AP-1的表達，抑制VEGF誘導的血管平滑肌細胞的增殖遷移，提示，通過調控細胞內miR-21的表達治療增生性血管疾病將成為可能。同時，Wang等[18]研究表明，原肌球蛋白1(tropomyosin 1，TPM1)是miR-21在動脈平滑肌細胞中的靶基因，miR-21能通過調節TPM1的表達參與抑制動脈平滑肌細胞的增殖遷移，參與動脈粥樣硬化的發生發展過程。

已發現miR-21通過部分靶基因參與調控二甲雙胍的作用機制。Luo等[19]研究發現，miR-21能與第PTEN和SMAD7的mRNA 3’-UTR互補結合，抑制miR-21的表達，靶向上調PTEN和SMAD7的表達，進而抑制AKT、細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)和信號轉導蛋白SMAD2/3的磷酸化，抑制HUVECs的增殖遷移，參與二甲雙胍損傷內皮細胞功能的過程。

內皮細胞凋亡是內皮功能障礙的主要表現形式之一。研究表明，miR-21能通過調控其相關靶基因調節內皮細胞的凋亡。例如，Ge等[20]研究揭示，外傷性損傷大鼠大腦后，miR-21-5p表達上調，研究進一步顯示，利用劃痕損傷腦微血管內皮細胞(brain microvascular endothelial cells，BMVECs)后，miR-21-5p能通過激活AKT信號通路抑制BMVECs凋亡，以及阻斷核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路抑制炎癥的發生，從而減弱劃痕對內皮屏障的損傷，保護血腦屏障。Wei等[21]研究發現，NF-κB能顯著上調氧化應激損傷的心肌細胞中miR-21的表達，且證明了程序性細胞凋亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)是miR-21的直接靶標，進一步研究顯示，miR-21能靶向下調PDCD4的表達，抑制心肌細胞凋亡，減輕ROS誘導的心肌細胞損傷。Weber等[22]利用低密度陣相實驗和RT-qPCR證實了在剪切應力的作用下，HUVECs中miR-21、miR-155、miR-19a、miR-126和miR-27b等13種miRNA的表達均上調，其中miR-21上調趨勢最為明顯，miR-21過表達能抑制HUVECs凋亡，這一過程和增加內皮細胞中eNOS磷酸化及NO的表達有著密切的關聯。

血管老化是多種心血管疾病的促進因素，而內皮細胞衰老在血管老化中發揮著重要的作用，因此，探究內皮細胞衰老的具體分子機制是研究血管老化復雜調控網絡的重要方向。Dellago等[23]發現衰老的HUVECs中miR-21、miR-23、miR-23b、miR-24、miR-221和miR-222等12種miRNA表達上調，上調的miR-21能誘導血管內皮細胞生長抑制，從而促進細胞衰老。Zhu等[24]研究也證實了miR-21能通過抑制Hmga2 的表達促進內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的衰老。表1列出了已經證實的部分與血管細胞功能相關的miR-21的靶基因。

表1 與內皮功能調節相關的miR-21靶基因

3 miR-21與血管生成

廣義的血管生成是指生命體在生理和病理狀態下形成新的血管和血管網的過程，主要包括血管發生、血管生成和動脈形成，是一個涉及了多種血管細胞和細胞因子的過程，而miR-21就是其中的一種細胞因子。血管發生是指在創傷、炎癥等情況下，EPCs分化成成熟的血管內皮細胞并聚集于損傷部位，形成新生血管的過程。近幾年研究表明，miR-21廣泛參與調節EPCs的增殖、凋亡和衰老等，在血管發生中扮演著重要的角色。Zuo等[27]研究發現，動脈粥樣硬化病人的EPCs中miR-21高表達，并且EPCs的增殖能力顯著減弱，將miR-21基因敲除后，低氧誘導的EPCs的生長抑制效應被廢除；進一步研究顯示，miR-21通過靶向下調E3蛋白泛素連接酶WWP1的表達，進而激活TGF-β信號通路，抑制EPCs的增殖。Zeng等[28]研究發現，糖尿病病人的循環內皮祖細胞中miR-21表達上調，而抑制miR-21的表達后，高糖誘導的EPCs的生殖毒性顯著增加，促進內皮祖細胞凋亡，這可能與miR-21靶向抑制死亡結構域相關蛋白的表達有關。同時，Zhu等[24]研究表明，miR-21能通過靶向抑制 Hmga2的表達，促進EPCs的衰老。

血管生成是機體在已有微血管基礎上通過血管內皮細胞增殖、遷移和分化以出芽的方式萌生的血管分支。內皮細胞的激活和增殖遷移是血管生成的關鍵，調控內皮細胞激活，促進血管生成是目前治療部分缺血性心血管疾病的一種新方法和新思路。Yang等[29]研究發現，miR-21能夠通過靶向下調心臟微血管內皮細胞中PTEN的表達，促進其增殖遷移，以及增加VEGF的表達，促進血管生成，減少大鼠急性心肌梗塞面積，保護心臟。同時，Jiang等[13]證實了，miR-21能通過AKT和ERK信號通路增加VEGF誘導的HUVECs的增殖遷移和小管形成，從而促進血管生成。Xu等[30]研究揭示，miR-21在腎臟缺血再灌注損傷中扮演著雙重角色，一方面通過靶向調控PDCD4和缺氧誘導因子調控細胞凋亡以及促進血管生成起到保護腎臟的作用；另一方面，長期過表達miR-21能導致腎間質纖維化，從而進一步加重器官的損傷。有文獻報道稱，低氧誘導因子1α(hypo-xia-inducible factor-1α， HIF-1α)能夠顯著上調HUVECs中VEGF-1和miR-21的表達，而miR-21的上調能通過靶向調控TSP-1的表達，進而促進HIF-1α誘導的血管生成。最新研究表明，雷帕霉素[26]、豆蔻明[13]和異氟烷[31]等臨床藥物均能通過調控HUVECs內miR-21的表達，影響其增殖、遷移能力，參與調節血管生成。

動脈形成則主要包括了血管內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖、遷移、凋亡以及血管重構等步驟。Hutcheson等[32]利用冠狀動脈結扎手術建立了心肌缺血模型后，發現SD大鼠在第9天時，冠狀動脈側支血管形成成熟，而代謝綜合征JCR大鼠卻沒有明顯的冠狀動脈側支血管管腔形成，進一步研究表明，低氧誘導的JCR大鼠平滑肌中miR-21的表達明顯高于SD大鼠，miR-21調控的冠狀動脈平滑肌細胞增殖作用顯著增加，導致血管管腔鋪展障礙，從而導致JCR大鼠冠狀動脈側支血管形成障礙。同時，Yang等[33]也發現,miR-21在慢性低氧誘導的肺血管重構中扮演著重要的角色，其機制可能和miR-21調控人肺動脈平滑肌細胞(human pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)中增殖細胞核抗原和細胞周期蛋白D1等的表達進而調節PASMCs的表型改變有關。

4 展望

隨著miR-21參與調控血管內皮細胞功能的分子機制和信號通路的逐步揭示及研究的不斷進展，越來越多的證據表明，miR-21廣泛參與血管內皮細胞功能的調節，在維持血管內皮細胞結構和功能的穩定中扮演著重要的角色，使得miR-21成為潛在的血管內皮細胞功能調節的標志物，將可用于臨床動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病及心力衰竭等諸多心血管疾病的診斷、治療和療效評估。目前，關于miR-21參與調控腫瘤發生發展過程的機制研究已經比較詳盡，然而關于miR-21通過影響血管內皮細胞功能參與調控心血管疾病病理過程的研究還有待進一步完善，這使得更加廣泛和深入的研究血管內皮功能相關miR-21的上游調控因子以及下游靶基因，全面了解血管內皮細胞功能相關miR-21調控網絡成為當前研究的熱點。研究顯示，在大多數心血管疾病中，PTEN、PDCD4、AKT和VEGF等細胞因子均異常表達。假設miR-21能糾正上述基因表達，那么利用miRNA基因治療手段上調或抑制miR-21表達，糾正血管細胞中異常表達的細胞因子，通過基因手段治療糖尿病、心肌缺血、動脈粥樣硬化等心血管疾病將成為可能。例如，Yang等[34]研究表明，鹽酸曲美他嗪能夠通過上調H9C2細胞miR-21的表達，靶向抑制PTEN的表達，進而促進AKT的磷酸化，減少Bcl-2/Bax比率以及caspase-3的活化，抑制細胞凋亡，從而保護心臟功能。Li等[35]研究表明，miR-21能通過靶向調控 mt-Cytb的翻譯過程，降低自發性高血壓大鼠的血壓以及心臟肥厚。

隨著對血管內皮miR-21的發現及miR-21與其靶基因表達調控機制研究的成熟，為徹底揭示血管內皮miR-21參與調控內皮細胞功能的分子機制提供有力支持，深入研究血管內皮細胞miR-21的調控網絡，勢必將成為未來研究內皮細胞功能調節的重要方向，血管內皮功能相關miR-21也將成為未來心血管類疾病臨床早期診斷、治療、預后及療效評估等多個環節的功能研究及基因治療藥物研發中的重要標志物和靶點。

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Advances on studies of miR-21 in vascular endothelial function and angiogenesis

TAN Xiao-yong1, 2, FANG Dan1, WU Jian-bo1, LUO Mao1

(1DrugDiscoveryResearchCenter,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China;2DepartmentofPharmacy,XuanhanCountyPeople’sHospital,Dazhou635000,China.E-mail:luomao20050908@163.com)

MicroRNAs (miRNAs) are a class of non-coding, endogenous, single-stranded small RNA molecules composed of 19～25 nucleotides. miRNAs are widely involved in the process of human life activities. Recent studies have shown that part of miRNAs regulate the vascular endothelial function and angiogenesis. High expression of miRNA-21 is found to play important roles in the cell proliferation, cell apoptosis, cell growth and death of vascular endothelial cells. This review will focus on the recent progress related to miRNAs in vascular endothelial function and angiogenesis, providing a new insight in cardiovascular disease prevention, clinical diagnosis, prognosis and target therapeutics.

MicroRNA-21; Vascular endothelial cells; Angiogenesis; Cardiovascular disease

1000- 4718(2017)12- 2299- 06

2017- 05- 15

2017- 08- 07

國家自然科學基金資助項目(No. 81570263)；四川省教育廳重點項目(No. 16ZA0178)；瀘州市科技局資助項目(No.2016LZXNYD-J24；No.2016-R-70(11/24);No.2016-R-70(8/24)

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▲ 并列第1作者

R543; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.12.031

(責任編輯： 陳妙玲， 余小慧)