表皮生長因子受體基因突變對非小細胞肺癌臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑療效的影響

肖 蕓 羅 輝 黃 敏

(江西省腫瘤醫院放療三科，江西 南昌 330029)

表皮生長因子受體基因突變對非小細胞肺癌臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑療效的影響

肖 蕓 羅 輝 黃 敏

(江西省腫瘤醫院放療三科，江西 南昌 330029)

目的探討表皮生長因子受體(EGFR)基因突變對非小細胞肺癌(NSCLC)臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)療效的影響。方法選取2011年4月至2016年4月期該院收治的經病理確診不能手術的晚期NSCLC(ⅢA和ⅢB期)患者376例。其中92例為EGFR基因突變陽性患者，依據隨機數表法將92例患者分為單純放化療組(對照組)及放化療序貫厄洛替尼組(觀察組)各46例。比較兩組療效，分析EGFR基因突變類型、EGFR基因突變與臨床病理特征的關系。結果觀察組部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)分別為6.52%、76.08%和17.40%，對照組患者SD和PD分別為45.65%和54.35%，差異有統計學意義(P<0.05)。92例患者血清樣本共檢測到52個突變信號，突變類型以G719X(14.13%)和T790M(15.21%)突變為主。不能手術的晚期NSCLC患者EGFR基因突變與患者的性別、吸煙、病理類型、分化程度、血清癌胚抗原(CEA)均有密切相關性(P<0.05)。結論EGFR基因突變多發于女性、不吸煙、腺癌、低分化、血清CEA>5 ng/ml患者，臨床上應對NSCLC患者進行及時的EGFR基因檢測，且采用放化療序貫厄洛替尼治療的臨床療效較佳。

非小細胞肺癌；EGFR基因突變；放化療序貫厄洛替尼

約80%的肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中40%為無法進行手術的Ⅲ期患者，臨床治療手段為同步放化療，但遠處和局部控制無法達到令人滿意的療效，多數Ⅲ期患者因遠處轉移死亡〔1〕。分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物因其高效性和低毒性近年來被廣泛應用于NSCLC治療，但表皮生長因子受體(EGFR)-TKI聯合化療在臨床應用中并未達到令人期待的效果。潘仁鳳等〔2〕指出，吉非替尼無論與健擇+順鉑還是紫杉醇+卡鉑聯合，與單純化療相比，都不能提高NSCLC的有效率和生存率。因而美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南(2012年)中提出對于NSCLC患者的治療需要明確患者的病理類型，并進行EGFR基因檢測診斷為無突變的患者才可進行治療〔3〕。本研究旨在通過EGFR基因檢測在分子水平上篩選出最合適的患者進行靶向治療，真正做到個體化治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年4月至2016年4月江西省腫瘤醫院收治的經病理確診的不能手術的晚期NSCLC(ⅢA和ⅢB期)患者376例，其中92例為EGFR基因突變陽性患者，男219例，女157例，年齡31～78〔平均(56.54±9.48)〕歲。納入標準：①無法手術、未經治療、病理證實的局部晚期或轉移的NSCLC患者(ⅢA和ⅢB期)；②可以得到能夠進行基因分析的腫瘤組織；③EGFR基因突變陽性；④有可測量的局部病灶或轉移病灶；⑤預計生存期3個月以上；⑥心、肝、腎功能基本正常；⑦年齡>18歲，ZPS 0～3分；⑧愿意接受厄羅替尼治療。排除標準：①治療期間使用其他的抗腫瘤藥物；②任何不穩定的系統性疾病(包括活動性感染、Ⅳ級高血壓、不穩定心絞痛、充血性心力衰竭、肝腎功能異常或代謝性疾病)；③既往患間質性肺病，藥物誘導的間質性疾病，需要激素治療的放射性肺炎或任何具臨床證據的活動性間質性肺病；④不能順利完成放化療；⑤明顯的眼部疾病，特別是嚴重的干眼綜合征、干性角結膜炎等；⑥同時患第2個惡性腫瘤。

1.2方法 ①NP方案化療2個周期(NVB 25 mg/m2d1，8，29，36+DDP 20 mg/m2d1～3，29～31)；肺部病灶采用常規或三維適形放療Dt60Gy/30次，放療在化療開始后24 h內實施。②觀察組：d 15～28厄洛替尼，每日150 mg口服1次，餐后1 h溫開水100 ml送服，服藥前后1 h不再服用其他藥物，盡量不再進食。在服藥過程中，不使用抑制胃酸藥物。如出現疾病進展或不可耐受毒副反應或患者要求退出則停藥。③EGFR基因突變的檢測：取肺癌病灶活檢組織切片，行PCR測序法及突變擴張系統(ARMS)法。

1.3觀察指標 比較兩組療效，分析EGFR基因突變類型、EGFR基因突變與臨床病理特征的關系。①療效：參照實體瘤療效評價標準(RECIST)，分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)；②記錄患者的EGFR基因突變類型與臨床病理特征和總生存期(OS)。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1EGFR基因突變類型 92例患者活檢標本共檢測到52個突變信號，突變類型以G719X和T790M突變為主。其中敏感突變：Deletion 6例(6.52%)，L858R 8例(8.69%)，L861Q 3例(3.26%)，G719X 13例(14.13%)；耐藥突變：T790M 14例(15.21%)，Insertion 3例(3.26%)，S7681 5例(5.43%)。測序結果見圖1，圖2。

2.2EGFR基因突變與臨床病理特征的關系 不能手術的晚期NSCLC患者EGFR基因突變與性別、吸煙、病理類型、分化程度、血清癌胚抗原(CEA)均有密切相關性(P<0.05)。見表1。

2.3兩組療效比較 觀察組和對照組平均OS分別為(1.35±0.74)年和(0.87±0.45)年，觀察組PR、SD和PD分別為6.52%、76.08%和17.40%，對照組SD和PD分別為45.65%和54.35%，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 EGFR基因突變與臨床病理特征的關系〔n(%)〕

圖1 E19陽性 測序圖

圖2 E21陽性測序圖

3 討 論

臨床中多給予NSCLC晚期患者放療、化療、靶向治療。TKI因其敏感性和較佳的療效成為肺癌靶向治療的常用藥物，姚舒洋等指出〔4〕，EGFR-TKI在治療NSCLC晚期中有明顯優勢，對于伴有EGFR基因突變患者來說，EGFR-TKI治療能夠將細胞受體的三磷酸腺苷結合位點阻斷，抑制下游信號的傳遞過程，進而抑制腫瘤的發展。EGFR基因突變主要發生于酪氨酸激酶18～21號外顯子區域，突變類型復雜多變，不同突變類型對EGFR-TKI的臨床療效也不同。EGFR外顯子19號的插入性突變能夠降低受體對EGFR-TKI的敏感性，因而EGFR外顯子19號突變對EGFR-TKI治療無顯著療效〔5〕。

NSCLC晚期患者無法通過手術的方式獲取組織學標本，本研究中通過支氣管鏡活檢或CT引導下穿刺活檢獲得組織學標本，具有較強的重復性，且DNA結構能夠較好保存，因而診斷準確率較高〔6〕。CEA是存在于胚胎組織和癌組織內的黏蛋白，是最常見的腫瘤標志物。孫宇晶等〔7〕指出30%～70%的NSCLC患者血清CEA濃度升高，且非癌性肺部疾病和吸煙者的血清CEA濃度也較高。這是因為EGFR基因突變能夠過度激活下游信號分子，增強抗凋亡能力，加速癌細胞增殖，進而使血清CEA蛋白表達升高。目前臨床中對于EGFR基因突變與血清CEA濃度之間的相關性已經明確。本研究結果提示，EGFR基因突變多發于女性、不吸煙、腺癌、低分化、血清CEA>5 ng/ml患者，臨床上應對NSCLC患者進行及時的EGFR基因檢測。厄洛替尼是一種選擇性EGFR-TKI，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤，因而對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡〔8〕。且張小華等〔9〕指出，采用放化療序貫厄洛替尼治療的患者發生腹瀉或皮膚毒性反應均能得到控制，且不需要減量治療，因而放化療序貫厄洛替尼治療的安全性也較佳。雖然其臨床療效不如手術治療，但是對于病情嚴重或晚期無法忍受手術的患者來說，TKI治療仍是一種較佳的治療手段。

1Maffezzini M，Campodonico F，Canepa G，etal.Intravesical mitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non-muscle-invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) score risk of recurrence and progression〔J〕.Cancer Chemotherapy Pharmacol，2014；73(5)：925-30.

2潘仁鳳，邊吉來，王玫玫，等.肺癌EGFR-TKI治療失敗后化療與化療聯合EGFR-TKI療效分析〔J〕.醫學與哲學，2016；37(16)：22-3，35.

3Valente S，Liu Y，Schnekenburger M,etal.Selective non-nucleoside inhibitors of human DNA methyltransferases active in cancer including in cancer stem cells〔J〕.J Med Chem，2014；57(3)：701-13.

4姚舒洋，支修益.非小細胞肺癌術后輔助EGFR-TKI的治療進展〔J〕.首都醫科大學學報，2016；37(6)：773-6.

5陰 建，尹寒露，王 毅，等.循環腫瘤細胞的磁分離法建立及在肺癌EGFR-TKI治療中的應用〔J〕.臨床檢驗雜志，2015；33(3)：170-4.

6向愛生.EGFR-TKI聯合125I粒子植入治療對ⅢB～Ⅳ期肺癌組織的殺傷效應評估〔J〕.海南醫學院學報，2016；22(23)：2800-3.

7孫宇晶，劉 暢，龍 彥，等.非小細胞肺癌患者治療前血清 CEA和 CYFRA21-1水平與 EGFR 突變及 EGFR-TKI 療效的關系〔J〕.中華檢驗醫學雜志，2015；38(6)：407-11.

8李煥煥，蘇 帆，李 晶，等.塞來昔布聯合吉非替尼對HCC827細胞凋亡影響機制探討〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2015；22(6)：432-5，441.

9張小華，陳開杰，張海偉，等.培美曲塞與厄洛替尼聯合或序貫治療對肺腺癌A549細胞增殖和凋亡的影響〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(23)：6658-9.

R979.19

A

1005-9202(2017)23-5849-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.046

江西省衛生廳科技計劃項目(No.20111081)

肖 蕓(1978-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事腫瘤放療研究。

〔2017-05-25修回〕

(編輯 袁左鳴)