地西他濱聯(lián)合半量HAG化療方案對(duì)老年急性髓系白血病患者療效、環(huán)氧化酶2、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

顏敏超 曾 惠

(嘉興市第一醫(yī)院血液科，浙江 嘉興 314000)

地西他濱聯(lián)合半量HAG化療方案對(duì)老年急性髓系白血病患者療效、環(huán)氧化酶2、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

顏敏超 曾 惠

(嘉興市第一醫(yī)院血液科，浙江 嘉興 314000)

目的探討地西他濱聯(lián)合半量HAG(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)化療方案對(duì)老年急性髓系白血病(AML)患者療效、安全性、環(huán)氧化酶(COX)-2、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的影響。方法80例老年AML患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(地西他濱+半量HAG化療)和對(duì)照組(HAG方案)，每組40例。比較兩組治療效果、不良反應(yīng)、血清COX-2、bFGF及VEGF水平。結(jié)果對(duì)照組總緩解率明顯低于觀察組(χ2=10.476，P=0.005)。治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(11例)明顯高于觀察組(4例，χ2=4.021，P=0.045)；觀察組肺部感染、惡心嘔吐、發(fā)熱不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.588，P=0.032；χ2=7.040，P=0.008；χ2=5.000，P=0.025)；在肝功能異常、心功能不全及脫發(fā)方面，兩組無(wú)明顯差異(χ2=0.157，P=0.692；χ2=0.213，P=0.644；χ2=0.721，P=0.396)。化療2個(gè)療程后，觀察組COX-2、bFGF及VEGF水平均明顯低于對(duì)照組(t=9.362，P=0.000；t=8.746，P=0.000；t=2.705，P=0.004)。結(jié)論地西他濱聯(lián)合半量HAG化療方案可以顯著降低老年AML患者VEGF含量，提高化療效果，但是治療過(guò)程中增加了消化道不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者病情變化，給予有效的預(yù)防措施。

地西他濱；急性髓系白血病；環(huán)氧合酶-2；堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

急性髓系白血病 (AML)發(fā)病率在65歲以上人群中的發(fā)生率可達(dá)17.6/10萬(wàn)人，約為65歲以下人群發(fā)病率的10倍〔1〕。同時(shí)，由于老年人體質(zhì)較差，基礎(chǔ)病復(fù)雜，不能耐受高強(qiáng)度化療藥物，導(dǎo)致化療后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡均較高〔2，3〕。因此，早期采取科學(xué)有效的化療方案尤為重要〔4〕。研究顯示〔5〕，對(duì)于老年AML患者進(jìn)行不同的化療方案，緩解率差異較大。近年來(lái)，隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，臨床學(xué)者們對(duì)DNA甲基化等新藥在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用研究不斷深入〔6〕。本研究探討老年AML患者實(shí)施地西他濱聯(lián)合半量HAG(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)化療方案的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年1月至2013年11月嘉興市第一醫(yī)院血液科收治80例老年AML患者，納入標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：①符合WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)(2008)標(biāo)準(zhǔn)〔8〕；②均為初治病例；③年齡60～80歲；④患者活動(dòng)狀態(tài)ECOG-ZPS評(píng)分表得分0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)〔9〕：①合并其他嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，如血友病等；②伴有嚴(yán)重的肝、腎功能異常，心腦血管疾病及肺功能障礙者；③患有其他系統(tǒng)腫瘤者；④復(fù)治AML者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。兩組年齡、性別、法、美、英分型系統(tǒng)(FAB)分型及遺傳學(xué)異常等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或授權(quán)家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較(n，n=40)

1.2方法 化療前評(píng)估患者心肺及肝腎功能，簽署化療知情同意書(shū)。對(duì)照組給予HAG化療方案，高三尖杉酯堿(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，1 ml/支，批號(hào)：H33020007)1 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，第1～14天用藥；阿糖胞苷(意大利輝瑞制藥廠，0.1 g/瓶，批號(hào)：H20160403)10 mg/m2，皮下注射，每隔12 h用藥1次，第1～14天用藥；注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，150 μg/支，批號(hào)：S19991011)150 μg/m2，皮下注射，每天1次，第1～14天用藥。觀察組給予地西他濱+半量HAG化療方案，地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，25 mg/支，批號(hào)：H20120067)15 mg/m2，靜脈滴注，于治療周期第1～5天用藥，注意連續(xù)靜脈輸注時(shí)間3 h以上。高三尖杉酯堿1 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，第6～12天用藥；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每隔12 h用藥1次，第6～12天用藥；注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子150 μg/m2，皮下注射，每天1次，第6～12天用藥。化療過(guò)程中積極予以止吐、保肝等對(duì)癥治療，采取包括漱口在內(nèi)的各種預(yù)防感染措施。若血紅蛋白<60 g/L或有明顯貧血癥狀時(shí)申請(qǐng)輸注去白紅細(xì)胞懸液；血小板<20×109/L或有明顯出血傾向時(shí)申請(qǐng)輸注單采血小板、皮下注射促血小板生成素、加用止血藥物等治療；出現(xiàn)感染征象時(shí)根據(jù)指南及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，完善病原菌培養(yǎng)并根據(jù)藥敏結(jié)果指導(dǎo)進(jìn)一步抗生素用藥。兩組患者均治療2 w為1個(gè)治療周期，間歇2 w后進(jìn)行下療程，共進(jìn)行2個(gè)周期化療后，觀察療效。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組療效、用藥安全性、血清環(huán)氧化酶(COX)-2、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。(1)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔10〕：①完全緩解(CR)：患者臨床癥狀及體征均完全消失，生活基本恢復(fù)正常；血常規(guī)男性血紅蛋白>100 g/L，女性>90 g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1×109/L，血小板>100×109/L，形態(tài)學(xué)無(wú)白血病狀態(tài)，即骨髓中幼稚細(xì)胞<5%(至少計(jì)數(shù)200個(gè)有核細(xì)胞)，無(wú)Auer小體和髓外白血病持續(xù)存在，紅細(xì)胞與巨核細(xì)胞均恢復(fù)正常；②部分緩解(PR)：患者臨床癥狀或血常規(guī)有一項(xiàng)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，骨髓幼稚細(xì)胞比例5%～20%(同時(shí)應(yīng)較前下降50%以上)。若仍可見(jiàn)Auer小體，即使幼稚細(xì)胞<5%也為PR；③無(wú)緩解(NR)：治療后未能達(dá)CR和PR標(biāo)準(zhǔn)。(2)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔11〕：觀察兩組治療前后臨床體征變化情況，記錄治療中及治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，按照WHO急性和亞急性藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定不良反應(yīng)。治療期間定期檢測(cè)肝腎功能(每周一次)和血常規(guī)(每日) 。(3)血清及COX-2、bFGF及 VEGF水平測(cè)定〔12〕：于化療前及化療結(jié)束第2周內(nèi)采樣，清晨空腹采集患者肘靜脈血樣2 ml，離心、低溫保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，儀器選用全自動(dòng)分析酶標(biāo)儀FElx808。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組化療效果比較 對(duì)照組CR 8例，PR 13例，NR 19例，總緩解率為52.50%；觀察組CR 21例，PR 11例，NR 8例，總緩解率為77.50%；兩組總緩解率差異顯著(χ2=10.476，P=0.005)。

2.2兩組化療不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)粒細(xì)胞過(guò)低、血小板減少或貧血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)11例，明顯高于觀察組(4例，χ2=4.021，P=0.045)；觀察組患者出現(xiàn)肺部感染(131例)、惡心嘔吐(18例)、發(fā)熱(12例)不良反應(yīng)的例數(shù)明顯高于對(duì)照組(5例，7例及4例，χ2=4.588，P=0.032；χ2=7.040，P=0.008；χ2=5.000，P=0.025)；觀察組肝功能異常(4例)、心功能不全(2例)及脫發(fā)(2例)方面與對(duì)照組無(wú)明顯差異(3例，3例及4例，χ2=0.157，P=0.692；χ2=0.213，P=0.644；χ2=0.721，P=0.396)。此外，兩組治療過(guò)程中，均未發(fā)生死亡、動(dòng)靜脈血栓等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3兩組血清COX-2、bFGF及VEGF水平比較 化療前，兩組血清COX-2、bFGF及VEGF水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。化療后兩組上述因子水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者COX-2、bFGF及VEGF水平均明顯低于對(duì)照組(t=9.362，P=0.000；t=8.746，P=0.000；t=2.705，P=0.004)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清COX-2、bFGF及VEGF水平比較

與本組化療前比較：1)P<0.05

3 討 論

AML屬于異質(zhì)性病變，在老年人中發(fā)病率較高，同時(shí)由于患者普遍存在身體功能減退、基礎(chǔ)病復(fù)雜、一般狀況較差等現(xiàn)象，導(dǎo)致造血干細(xì)胞移植及強(qiáng)化療實(shí)施難度較大，患者不能耐受。因此，尋求適宜老年AML患者、安全有效的治療措施意義重大。研究顯示蒽環(huán)類(lèi)藥物和阿糖胞苷組成的化療方案(如HAG、CAG方案)在老年AML患者中的緩解率可達(dá)40%～60%〔13〕。但是，上述藥物聯(lián)合使用，在8個(gè)周期的化療過(guò)程中可以達(dá)到20%以上的死亡率〔14〕，使其在臨床應(yīng)用中受到限制。近年來(lái)，學(xué)者們對(duì)于DNA甲基化修飾在治療血液系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。諸如地西他濱等的新型藥物與低強(qiáng)度化療結(jié)合應(yīng)用是治療血液腫瘤的新出路。低劑量的地西他濱可以參入DNA鏈中，對(duì)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNMT)產(chǎn)生不可逆的抑制作用，實(shí)現(xiàn)去甲基化，激活抑癌基因，從而治療腫瘤〔15，16〕。

本研究表明在半量HAG方案治療的基礎(chǔ)上加用地西他濱，明顯提高了老年AML患者的臨床療效，進(jìn)一步證實(shí)了地西他濱對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的抑制作用，但是在具體實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)評(píng)估患者病情，根據(jù)個(gè)體情況，給予有效的預(yù)防措施，以獲取更好的臨床療效的同時(shí)盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者預(yù)后。COX-2具有增強(qiáng)細(xì)胞増殖、刺激血管新生和抑制細(xì)胞凋亡的作用，COX-2很少在正常組織中出現(xiàn)，但是在血液系統(tǒng)腫瘤中有表達(dá)。本研究顯示，經(jīng)過(guò)地西他濱聯(lián)合半量HAG化療方案，患者COX-2水平明顯下降，推測(cè)觀察組化療方案可能通過(guò)抑制COX-2的生成，更好地阻斷了腫瘤的發(fā)展，從未取得了較對(duì)照組更好的療效。但是，目前國(guó)內(nèi)對(duì)COX-2及其信號(hào)通路在血液系統(tǒng)腫瘤中作用機(jī)制的研究尚不完善，對(duì)其與患者病變過(guò)程及預(yù)后發(fā)展的關(guān)系尚缺乏明確的認(rèn)識(shí)，仍需要后續(xù)不斷深入研究。本研究也發(fā)現(xiàn)，地西他濱聯(lián)合半量HAG化療方案還降低了患者bFGF及VEGF含量。眾所周知，血管新生現(xiàn)象在惡性血液腫瘤中普遍存在，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、發(fā)展、擴(kuò)散具有促進(jìn)作用。因此，有效控制上述因子的水平有利于減少血管新生效應(yīng)，提高化療效果。

1Holowiecki J，Grosicki S，Giebel S，etal.Cladribine，but not fludarabine，added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia：a multicenter，randomized phase Ⅲ study〔J〕.J Clin Oncol，2012；30(20)：2441-8.

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R733.7

A

1005-9202(2017)23-5858-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.050

顏敏超(1982-)，男，主治醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)疾病臨床治療研究。

〔2016-07-18修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)