肺結核和肺外結核藥物敏感分析

劉 梅 李娜娜 王建華 陳 玲 蘭 萍

(遵義醫學院附屬醫院，貴州 遵義 563003)

肺結核和肺外結核藥物敏感分析

劉 梅 李娜娜 王建華 陳 玲 蘭 萍1

(遵義醫學院附屬醫院，貴州 遵義 563003)

目的探討遵義地區肺結核及肺外結核發病特征及耐藥程度。方法收集遵義地區連續時間段內肺內及肺外結核患者標本分離的結核分支桿菌(MTB)，進行抗結核藥物敏感性檢測，對人口學、臨床特征、藥敏結果進行比較。結果收集MTB 84株，其中9株(10.7%)分離自肺外結核病患者。通過比較人口學和臨床特征，結果顯示肺結核患者和肺外結核患者在年齡、性別、治療類型及耐藥類型的分布上無顯著差異(P>0.05)。肺結核及肺外結核病例中復治患者總耐藥率和耐多藥率均顯著高于初治患者(均P<0.05)。結論遵義地區MTB耐藥較其他地區嚴重，應廣泛開展培養及藥物敏感檢測，為制定準確的治療方案提供參考，減少耐藥的傳播。

肺結核；肺外結核；耐多藥；結核病

結核病(TB)包括肺結核和肺外結核兩類。肺外結核是TB疫情的重要組成部分，病變部位標本難以獲取，治療時間較肺結核長，更易發生耐藥，但有報道顯示肺外結核病例中的耐藥發生率較肺結核病例低〔1〕，而國內關于肺外結核發病特點及耐藥程度的報道較少。本研究擬通過收集遵義地區連續時間段內肺內及肺外結核患者標本分離的結核分支桿菌(MTB)，進行一線抗結核藥物敏感性檢測，分析肺結核及肺外結核初治患者、復治患者的人口統計學特征及耐藥譜分布。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1～4月遵義醫學院附屬醫院門診及住院可疑TB患者標本。培養基、藥物和質控菌株：酸性羅氏培養基、藥敏培養基、對硝基苯甲酸(PNB)及噻吩二羧酸肼(TCH)鑒別培養基均由遵義醫學院附屬醫院呼吸醫學研究室按《結核病診斷實驗室檢驗規程》〔2〕要求自制。抗結核藥物純品異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(SM)均購自Sigma公司。MTB H37Rv標準株由貴州省疾病預防控制中心結核病防治所惠贈。每一批培養基均用H37Rv進行質控，培養基質量合格后可用于臨床分離菌株的藥物敏感試驗。按照《結核病診斷實驗室檢驗規程》〔2〕進行MTB培養及菌型鑒定。根據《結核病診斷實驗室檢驗規程》〔3〕，采用比例法分別對INH(0.2 mg/L)、RFP(40 mg/L)、SM(4 mg/L)、EMB(2 mg/L) 4種一線抗結核藥物進行藥物敏感性測試。

1.2病例收集 根據中華醫學會臨床診療指南標準〔4〕收集病例，初治患者：從未接受過抗結核藥物治療或接受抗結核藥物治療時間少于1個月的新發病例；復治患者：既往接受抗結核藥物治療超過1個月的新發病例、復發病例及初治失敗的病例等。

1.3耐藥分類標準 根據中國防癆協會耐藥結核病化學治療指南(2015)對MTB耐藥相關定義〔5〕：耐藥TB是指患者感染的MTB被體外試驗證實對1種或多種抗結核藥物耐藥的現象；單耐藥是指MTB對1種一線抗結核藥物耐藥；多耐藥指MTB對1種以上一線抗結核藥物耐藥，但不包括同時對INH和RFP耐藥；耐多藥指MTB至少同時對INH和RFP耐藥。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1MTB分離 分離MTB共84株，其中75株(89.3%)分離自痰標本，9株(10.7%)分離自肺外標本：胸壁分泌物3份，尿液3份，膿液1份，陰囊分泌物1份，胸水1份。對PNB及TCH鑒別培養基鑒定，19株為牛型MTB，65株為人型MTB，未分離到非MTB。

2.2TB患者人口學及臨床特征 見表1。84例TB患者中，年齡13～83歲，平均43歲，肺結核和肺外結核病例在年齡、性別、治療類型分布無顯著差異(P>0.05)。

表1 肺結核和肺外結核病例人口學及臨床特征〔n(%)〕

2.3藥敏結果 肺結核病例中復治患者總耐藥和耐多藥率均顯著高于初治患者(P<0.05)。肺外結核復治患者總耐藥率和耐多藥率均顯著高于初治患者(P<0.05)。見表2。肺結核患者中耐藥率由高至低依次為：INH、STR、RIF、EMB。單藥耐18例(24.0%)，其中RIF 2例，INH 8例，STR 7例，EMB 1例；多耐藥13例(17.3%)，RIF/STR 1例，RIF/EMB 1例，INH/STR 8例，RIF/STR/EMB 1例，INH/STR/EMB 2例；耐多藥9例(12.0%)，其中RIF/INH 2例，RIF/INH/STR 3例，RIF/INH/EMB 1例，RIF/INH/STR/EMB 3例。肺結核復治患者對任意一種抗結核藥的耐藥率均顯著高于初治患者(P<0.05)，肺外結核患者耐藥率由高至低依次為：INH、RIF、STR與EMB。單耐藥0例；多耐藥2例(22.2%)，其中INH/STR 1例，INH/EMB 1例；耐多藥3例(33.3%)，其中RIF/INH 2例，RIF/INH/STR 1例。肺外結核復治患者RIF、INH的耐藥率顯著高于初治患者(P<0.05)。見表3。

表2 肺結核和肺外結核病例中初治、復治患者耐藥分布〔n(%)〕

1)不包括耐多藥病例

表3 肺結核與肺外結核病患者耐4種一線抗結核藥物結果分布〔n(%)〕

3 討 論

在TB的控制工作中適宜地進行耐藥性的監測及分析，有利于掌握一個地區耐藥性的嚴重程度和趨勢，為調整治療對策提供信息和依據。本研究75株肺結核分離的MTB總耐藥率、耐多藥率高于第5次全國流行病學調查的一線抗結核藥總耐藥率36.8%及耐多藥率6.8%〔3〕，并高于黑龍江哈爾濱〔6〕、山東〔7〕、福建〔8〕、四川〔9〕等地的報道。此結果表明本地區結核病耐藥疫情嚴重。復治患者總耐藥率、耐多藥率亦高于上述報道，此狀況可能與該地區經濟欠發達，患者醫從性較差〔10〕有關。初治肺結核病人中INH耐藥率明顯高于全國流行病學調查(17.8%)，提示本地區的耐藥MTB傳播嚴重,而有數據〔11〕表明INH耐藥基礎上發生的獲得性耐藥96%是耐多藥，且INH耐藥的初治患者治療失敗率為11%，復發率為10%，提示應加強對INH耐藥的監管和治療，減少耐多藥的產生及傳播。

近年來，全球肺外結核病在TB總病例數中的比例從4%上升至19%〔1〕。國內肺外結核的比例也呈逐年上升趨勢，陳海榮〔12〕研究顯示山東省肺外結核的比例由2008年的12.57%增加至2012年的27.68%。本研究提示肺外結核患者在TB患者中的比例存在明顯的地區差異，但本研究僅納入較短時間段內的肺外結核病例，尚不能提供比例變化趨勢。關于肺外結核發病的危險因素，有研究發現在年輕人群、女性人群中發生肺外結核病的風險更高〔13〕，而陳海榮〔12〕研究顯示與肺結核相比，肺外結核更多見于男性，本研究結果顯示二者在性別分布中無差異。本研究肺外結核患者總耐藥率，結果提示提示本地區肺外結核耐藥疫情嚴重。雖然研究顯示肺外結核病例中耐藥發生率較肺結核病例低〔4〕，但本研究中耐藥率在肺外結核與肺結核病例中無差異，這可能與本研究納入的肺外結核病病例較少有關，未來將增加樣本量進一步分析。

本研究結果顯示本地區結核耐藥疫情嚴重，肺結核及肺外結核患者耐藥率及耐多藥率高，原發性耐藥和獲得性耐藥均高于其他地區。因此，應加強耐藥結核病的監測，提高TB患者的治療效果，減少耐藥TB尤其是耐多藥-TB的產生和傳播。

1Lai CC,Liu WL,Tan CK,etal.Differences in drug resistance profiles of Mycobacterium tuberculosis isolates causing pulmonary and extrapulmonary tuberculosis in a medical centre in Taiwan,2000-2010〔J〕.Int J Antimicrob Agents,2011;38(2):125-9.

2中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程〔M〕.北京:中國教育文化出版社,2006:49-51．

3全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組.2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告〔J〕.中國防癆雜志,2012;34(8):485-95.

4端木宏謹，屠德華，張培元.臨床診療指南結核病分冊〔M〕.北京:人民衛生出版社，2005:18-21．

5中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015)〔J〕.中國防癆雜志,2015;37(5)：421-2.

6范常龍,王 博,紀濱英.105例肺結核痰結核菌耐藥情況分析〔J〕.黑龍江醫藥,2014;27(4):850-1.

7李永文,李新旭,耿 紅,等．山東省結核分枝桿菌的耐藥流行狀況〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2013;36(9):667-70．

8梁慶福,陳求揚,趙 永,等．福建省結核病耐藥性監測結果分析〔J〕.中國公共衛生,2012;28(4):420-2．

9陳 建,楊光京,羅 槑．四川地區結核分枝桿菌耐藥性和耐藥譜分析〔J〕.現代預防醫學,2010;37(17):3211-2．

10陳 瑋,雷世光,李 楊,等.貴州省肺結核患者治療依從性評分量表應用效果分析〔J〕.重慶醫學,2015;44(6):816-8.

11Gegia M,Winters N,Benedetti A,etal.Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis with first-line drugs:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet Infecl Dis,2017;17(2):223-34.

12陳海榮.山東省肺外結核患者的人口統計學和臨床特征〔D〕.濟南：山東大學,2015.

13Peto HM,Pratt RH,Harrington TA,etal.Epidemiology of extrapulmonary tuberculosis in the United States,1993-2006〔J〕.Clin Infect Dis,2009;49(9):1350-7.

R521

A

1005-9202(2017)23-5869-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.056

貴州省科學技術基金項目(No.黔科合J字〔2012〕2354號,黔科合J字LKZ〔2010〕35號)

1 遵義醫學院珠海校區

蘭 萍(1964-)，女，教授，主要從事呼吸內科臨床及診斷學教學研究。

劉 梅(1981-)，女，實驗師，碩士，主要從事結核分支桿菌耐藥機制及結核病分子流行病學研究。

〔2017-11-10修回〕

(編輯 袁左鳴/王一涵)