糖尿病神經性膀胱外周血同型半胱氨酸、葉酸及維生素B12的變化及與膀胱功能的相關性

鄭 暉，胡 軍

·基礎醫(yī)學·

·論著·

糖尿病神經性膀胱外周血同型半胱氨酸、葉酸及維生素B12的變化及與膀胱功能的相關性

鄭 暉，胡 軍

目的探討血清同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、葉酸(folic acid, FA)、維生素B12(vitamin B12, VitB12)在糖尿病神經性膀胱(diabetic neurogenic bladder, DNB)患者中的變化及與其膀胱功能的相關性。方法選取2013年1月至2015年12月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院內分泌科診治的241例2型糖尿病(type 2 diabctesmellitus, T2DM)患者，其中DNB患者94例，非DNB患者147例，檢測2組患者的血清Hcy、FA及VitB12，并分析上述指標與DNB患者的膀胱功能的相關性。結果DNB組患者的Hcy[(24.00±8.20)μmol/L]、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)[(9.17±2.00) mmol/L]和三酰甘油(triglyceride, TG)[(2.24±0.75) mmol/L]水平顯著的高于非DNB組患者[(11.66±4.47) μmol/L、(7.40±1.98) mmol/L、(1.62±0.50) mmol/L](P<0.05)；DNB組患者的FA、VitB12和空腹胰島素(fasting insulin, Fins)水平[(15.01±4.45) μg/L、(246.92±84.00)μg/L、(0.81±0.26)mU/L]顯著的低于非DNB組患者[(23.46±5.72) μg/L、(340.51±109.84)μg/L、(0.63±0.31)mU/L](P<0.05)；DNB組患者的膀胱功能性尿道長度(functional urethral length, FUL)、最大尿道壓(maximum urethral pressure, PMU)顯著高于非DNB組患者(P<0.05)；DNB組患者的膀胱順應性(bladder compliance, BC)水平顯著的低于非DNB組患者(P<0.05)；DNB組患者的FA及VitB12與患者的BC呈正相關性(P<0.05)，Hcy與BC呈負相關性(P<0.05)；PMU與FA及VitB12呈負相關性(P<0.05)，與Hcy呈正相關性(P<0.05)。結論Hcy、FA和VitB12在DNB患者中發(fā)生顯著的改變，并與患者的膀胱功能具有一定的相關性。

同型半胱氨酸；葉酸；維生素B12；糖尿病神經性膀胱

2型糖尿病(type 2 diabctesmellitus, T2DM)是全身性疾病，其并發(fā)癥可累及全身各器官，具有較高的致殘率和病死率。糖尿病神經病變是糖尿病常見并發(fā)癥，其中周圍神經病變較為常見[1]。糖尿病神經性膀胱(diabetic neurogenic bladder,DNB)是糖尿病神經病變于泌尿系統(tǒng)的主要表現，以逼尿肌收縮減退、膀胱感覺損傷、膀胱容量升高及殘余尿量增加為主要特點，其主要發(fā)病機制涉及自主神經損傷、膀胱逼尿肌生理學改變及尿道上皮功能障礙等[2]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一種含巰基氨基酸，亦是一種反應性血管損傷性氨基酸，由體內蛋氨酸脫甲基化生成，張瑞[3]的研究發(fā)現高血漿Hcy水平與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關系密切。葉酸(folic acid, FA)、維生素B12(vitamin B12, VitB12)的水平可影響血中Hcy水平，亦是神經功能健全不可缺少的重要維生素。本研究探討了血清Hcy、FA和VitB12在DNB患者中的變化及其意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年12月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院內分泌科診治的241例2型糖尿病(T2DM)患者進行研究，其中診斷為DNB的患者有94例，非DNB患者147例。DNB組94例患者，男47例，女47例；年齡51～79歲，平均年齡(63.8±9.0)歲；糖尿病病程3～15年，平均病程(7.7±3.9)年；患者體質量指數(body mass index, BMI)(23.9±1.8) kg/m2，收縮壓/舒張壓：[(128.6±11.4)/(75.2±8.4)] mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。非DNB組147例患者，男76例，女71例；年齡45～79歲，平均年齡(60.9±12.8)歲；糖尿病病程3～12年，平均病程(7.2±4.0)年；患者BMI (23.6±1.7) kg/m2，收縮壓/舒張壓：[(126.7±10.0)/(74.1±7.5)] mmHg。2組患者的上述各項基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)糖尿病患者的診斷依據：根據1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專業(yè)委員會制定的診斷標準[4]：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②隨機血糖≥11.1 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖值≥11.1 mmol/L。上述3點任何一點滿足即可診斷；(2)DNB患者的診斷標準：①患者出現排尿次數減少、排尿困難、尿失禁；②患者具有慢性或難治性泌尿系統(tǒng)感染；③體檢叩診可發(fā)現下腹部恥骨上區(qū)圓形腫塊，叩診為實性濁音；④B超檢查患者膀胱殘余尿量>50 ml；⑤伴有神經病變；(3)本研究取得患者的知情同意。

1.2.2 排除標準 (1)合并泌尿系統(tǒng)畸形、前列腺炎、前列腺增生、泌尿系統(tǒng)腫瘤疾病的患者；(2)腦血管意外等引起的尿潴留；(3)近3個月內服用FA、VitB12的患者；(4)合并肝腎功能障礙的患者；(5)合并腫瘤疾病的患者。

1.3 觀察指標及檢查方法

收集所有患者禁食8 h清晨靜脈血3 ml，以3 000 r/min (r=8 cm)離心10 min分離血清，分別采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、空腹胰島素(fasting insulin, Fins)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)，采用化學發(fā)光法檢測血清FA、VitB12和Fins。所有患者連續(xù)3 d留尿，使用UDS-120尿動力學儀(加拿大Laborie公司)檢測膀胱功能性尿道長度(functional urethral length, FUL)和最大尿道壓(maximum urethral pressure, PMU)等尿動力學指標檢查。

1.4 統(tǒng)計學處理

數據分析采用SAS 10.0軟件處理，采用均數±標準差(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗；相關性分析采用Pearson線性相關分析法。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DNB組和非DNB組患者的實驗室指標比較

DNB組患者的Hcy、FPG、TG水平顯著的高于非DNB組患者，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；DNB組患者的FA、VitB12、Fins水平顯著的低于非DNB組患者，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者的TC、LDL-C、HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 DNB組和非DNB組患者的實驗室指標比較(x±s)

注：DNB：糖尿病神經性膀胱，FA:葉酸，VitB12:維生素B12，Hcy：同型半胱氨酸，FPG：空腹血糖，Fins：空腹胰島素，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.2 DNB組和非DNB組患者的膀胱相關功能指標比較

DNB組患者的膀胱FUL、PMU值顯著的高于非DNB組患者，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；DNB組患者的膀胱BC水平顯著的低于非DNB組患者，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 DNB組和非DNB組患者的膀胱相關功能指標比較(x±s)

注：DNB：糖尿病神經性膀胱，BC:膀胱順應性，FUL：功能性尿道長度，PMU：最大尿道壓

2.3 相關性分析

DNB組患者的FA及VitB12與患者的膀胱BC呈顯著的正相關性(P<0.05)，Hcy與BC呈顯著的負相關性(P<0.05)；PMU與FA及VitB12呈顯著的負相關性(P<0.05)，與Hcy呈顯著的正相關性(P<0.05)。見表3。

表3 DNB組患者的FA、VitB12和Hcy與其膀胱功能的相關性分析

注：BC:膀胱順應性，FUL：功能性尿道長度，PMU：最大尿道壓，FA:葉酸，VitB12：維生素B12，Hcy：同型半胱氨酸

3 討論

DNB是糖尿病神經病變并發(fā)癥的主要病癥，其發(fā)病率可占糖尿病患者的53%～72%[5]。DNB由于糖尿病控制不足及內分泌失調導致植物神經功能障礙，使膀胱處于擴張遲緩狀態(tài)，膀胱內壓力降低致使尿液無法正常排除引發(fā)尿潴留[6]。尿液淤滯可引發(fā)尿路感染，進爾加重腎臟損傷。王瑾等[7]的研究認為DNB的發(fā)病機制可能因高血糖癥引發(fā)氧脅迫，不僅可誘發(fā)大血管病變及微血管病變，亦可誘發(fā)神經病變。氧脅迫的升高可干擾神經生長因子等神經營養(yǎng)因子的生存信號通路，進爾加速膀胱神經退行性病變。此外，糖尿病患者多尿，致使排尿運動增加，逼尿肌肥厚；長期尿液滯留能壓迫神經末梢，損傷神經纖維[8-9]。故而，DNB歸結于軀體感覺、自主神經及運動神經等外周神經病變。

Hcy可與糖基化終末產物發(fā)生協同作用，是一種含有硫基的血管損傷性氨基酸，可直接損傷血管內皮細胞并造成血管功能障礙[10]。其在體內主要由以下幾種代謝途徑[10-11]：(1)再甲基化途徑，Hcy在蛋氨酸合成酶作用下，以5-甲基四氫葉酸為甲基供體，再甲基化形成蛋氨酸，其中此過程的輔助因子為VitB12；(2)轉硫化途徑，Hcy于胱硫醚-β-合成酶催化下，與絲胺酸縮合形成胱硫醚，并r-胱硫醚酶催化下進一步裂解為胱氨酸和α-丁酮酸，而VitB6為此過程的輔助因子。Kask等[12]的研究發(fā)現，Hcy的正常代謝可受多種代謝酶、FA和VitB12的影響。FA和VitB12是健全神經系統(tǒng)的重要維生素，VitB12能促進髓鞘卵磷脂合成，并促進受損傷神經的修復[13]。本研究探討了血清Hcy、FA和VitB12在DNB患者中的變化，旨在評價Hcy、FA、VitB12對DNB患者診斷和治療的價值。

FA、VitB12缺乏可導致Hcy清除及代謝障礙，出現血中堆積誘發(fā)高Hcy血癥。血脂代謝紊亂被認為是糖尿病的重要預兆，2型糖尿病脂代謝最常見的特點是TG和LDL-C增高、HDL-C降低，當胰島素作用不足或胰島素抵抗時，脂肪酶從脂肪組織中釋放，游離脂肪酸增加而抑制脂蛋白脂酶，使血中TG清除下降而使TG升高；LDL-C升高和HDL-C下降[14]。本研究結果發(fā)現，DNB組患者的Hcy、FPG、TG水平顯著高于非DNB組患者；DNB組患者的FA、VitB12、Fins水平顯著低于非DNB組患者(P<0.05)。進一步對2組患者的膀胱相關功能指標比較發(fā)現，DNB組患者的膀胱FUL、PMU值顯著高于非DNB組患者(P<0.05)；DNB組患者的膀胱BC水平顯著低于非DNB組患者(P<0.05)；DNB組患者的FA及VitB12與患者的膀胱BC呈顯著正相關性(P<0.05)，Hcy與BC呈顯著負相關性(P<0.05)；PMU與FA及VitB12呈顯著負相關性(P<0.05)，與Hcy呈顯著正相關性(P<0.05)。上述結果提示Hcy、FA、VitB12與DNB的發(fā)生、發(fā)展過程及膀胱功能具有相關性。

高Hcy可能促進糖尿病患者發(fā)生血管病，主要機制為[15]：(1)刺激血管平滑肌細胞增生。Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖，并通過信號傳導的方式干擾血管平滑肌細胞的正常功能。(2)內皮毒性作用。Hcy可引起血管內皮細胞的損傷，破壞血管壁的膠原纖維和彈力層。(3)協同糖尿病中的糖基化終末代謝產物加劇血管內皮損傷，從而促使糖尿病患者尿微量清蛋白的發(fā)生。

綜上所述，Hcy、FA和VitB12在DNB患者中發(fā)生顯著的改變，并且與患者的膀胱功能具有一定的相關性。

[1] 杜彥麗，袁捷，姜云生，等.糖尿病神經性膀胱患者血漿同型半胱氨酸及血清葉酸、維生素B12的水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2015,11(37):43-45.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.015.

[2] Ren LM, Zhuo YJ, Hao ZS, et al.Berberine improves neurogenic contractile response of bladder detrusor muscle in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Ethnopharmacol,2013,150(3):1128-1236. DOI: 10.1016/j.jep.2013.10.039.

[3] 張瑞.腦梗死患者血清同型半胱氨酸、血漿葉酸和維生素B12水平的相關性研究[J].現代檢驗醫(yī)學雜志,2015,30(5):118-120.DOI: 10.3969/j.issn.1671-7414.2015.05.036.

[4] Shakil-Ur-Rehman S, Karimi H, Gillani SA.Effects of supervised structured aerobic exercise training program on fasting blood glucose level, plasma insulin level, glycemic control, and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus[J].Pak J Med Sci,2017,33(3):576-580. DOI: 10.12669/pjms.333.12023.

[5] 高翠紅，趙玉萍.Hcy、FA、VitB12及CA15-3聯合檢測在乳腺癌患者中的應用價值[J].中國免疫學雜志,2014,30(10):1408-1412. DOI:10.3969/j.issn.1000-484X.2014.10.024.

[6] Okada M, Minamide A, Yoshida M, et al.Observations in the diagnosis of cervical myelopathy in patients suffering from diabetes mellitus[J].Spinal Cord,2012,50(12):878-881.DOI: 10.1038/sc.2012.56.

[7] 王瑾，蔡艷，曹魯泉，等.同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12與不良妊娠的相關性研究[J].中國婦幼保健,2015,30(35):6203-6204.DOI:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2015.35.15

[8] Keenan A, Whittam B, Rink R, et al. Vitamin B12deficiency in patients after enterocystoplasty[J]. J Pediatr Urol, 2015, 11(5):273.e1-273.e5.DOI:10.1016/j.jpurol.2015.04.026.

[9] 顧向明，李瑩瑩，黃階勝.鼻咽癌患者血清同型半胱氨酸與葉酸、維生素B12水平的相關性分析[J].標記免疫分析與臨床,2015,22(9):884-886.DOI: 10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2015.09.017.

[10] Zhang F, Liao L. Tissue engineered cystoplasty augmentation for treatment of neurogenic bladder using small intestinal submucosa: an exploratory study[J].J Urol，2014, 192(2):544-550. DOI: 10.1016/j.jurol.2014.01.116.

[11] 郭偉，高明松，段苗，等.依帕司他聯合坦索羅辛治療糖尿病神經源性膀胱的臨床研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2015,14(12):1010-1012. DOI:10.3969/j.issn.1671-4695.2015.012.018.

[12] Kask M, Rintala R, Taskinen S. Effect of onabotulinumtoxin A treatment on symptoms and urodynamic findings in pediatric neurogenic bladder[J]. J Pediatr Urol，2014, 10(2):280-283. DOI:10.1016/j.jpurol.2013.09.004.

[13] Zeeshan F, Bari A, Farhan S,et al.Correlation between maternal and childhood VitB12, folic acid and ferritin levels[J].Pak J Med Sci,2017,33(1):162-166. DOI: 10.12669/pjms.331.10998.

[14] Jahromi MS, Mure A, Gomez CS. UTIs in Patients with Neurogenic Bladder[J]. Current Urology Reports, 2014, 15(9):1-7.DOI: 10.1007/s11934-014-0433-2.

[15] Pastore A, Noce A, Di Giovamberardino G, et al.Homocysteine, cysteine, folate and vitamin B12status in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease[J].J Nephrol,2015,28(5):571-576. DOI： 10.1007/s40620-014-0126-4.

Changes in the expressions of serum homocysteine, folic acid and vitamin B12in diabetic neurogenic bladder and the relationship with bladder function

ZhengHui,HuJun

(LiyuanHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege,HuazhongScienceandTechnologyUniversity,Wuhan430077,China)

ObjectiveTo investigate changes in the expressions of serum homocysteine (Hcy), folic acid (FA) and vitamin B12(VitB12) in the patients with diabetic neurogenic bladder (DNB) and the relationship with bladder function.MethodsChosen for the study were 241 patients of type 2 diabetes mellitus (T2DM) admitted into the hospital for treatment from January 2013 to December 2015, of whom 94 were DNB patients (the DNB group) and 147 were non-DNB patients (the non-DNB group). Serum Hcy, FA and VitB12were detected in the patients of the 2 groups, and the correlation between serum Hcy, FA and VitB12and bladder function of the DNB patients was analyzed in the study.ResultsThe levels of serum Hcy [(24.00±8.20)μmol/L], fasting plasma glucose (FPG) [(9.17±2.00) mmol/L] and triglyceride (TG) [(2.24±0.75) mmol/L] in the patients of the DNB group were significantly higher than those of the non-DNB group [(11.66±4.47) μmol/L, (7.40±1.98) mmol/L and (1.62±0.50) mmol/L] (P<0.05). The levels of folic acid (FA) (15.01±4.45) μg/L, VitB12(246.92±84.00)μg/L and fasting insulin (Fins) (0.81±0.26)mU/L in the patients of the DNB group were significantly lower than those of the non-DNB group [(23.46±5.72) μg/L,(340.51±109.84)μg/L and(0.63±0.31)mU/L] (P< 0.05). The bladder functional urethral length (FUL) and maximum urethral pressure (PMU) in the patients of the DNB group were significantly higher than those of the non-DNB group (P< 0.05). The level of bladder compliance (BC) for the patients of the DNB group was obviously lower than that of the patients in the non DNB group (P< 0.05). In the patients of the DNB group, the levels of FA and VitB12were positively correlated with BC (P< 0.05), the level of Hcy was negatively correlated with the level of BC, PMU was negatively correlated with FA and VitB12, and PMU was positively correlated with Hcy (P< 0.05).ConclusionThe expression levels of Hcy, FA and VitB12changed considerably, in the patients of the DNB group, and they were closely correlated with the bladder function of the patients.

Homocysteine; Folic acid; Vitamin B12; Diabetic neurogenic bladder

R34

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.06.012

430077 湖北 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院檢驗科

胡軍，電子信箱：hujun1108@163.com

2017-06-30)

(本文編輯：林永麗)