胰島素抵抗與2型糖尿病患者腦功能的相關性研究

葛 飛，程千鵬，周玉玲，王 雪，陳 曦，呂肖鋒

·論著·

胰島素抵抗與2型糖尿病患者腦功能的相關性研究

葛 飛，程千鵬，周玉玲，王 雪，陳 曦，呂肖鋒*

目的探討2型糖尿病(T2DM)患者腦功能變化與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的相關性。方法選取2015年8月—2016年9月就診于陸軍總醫院內分泌科的T2DM患者31例為T2DM組；選擇同時期體檢非T2DM者28例為對照組。測量身高、體質量、血壓，計算體質指數(BMI)。檢測空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，計算HOMA-IR。采用3.0 T磁共振掃描儀監測并收集受試者自發大腦活動變化數據，運用低頻振蕩幅度法對數據進行處理。采用Pearson相關性分析HOMA-IR與相應腦區低頻振蕩幅度(ALFF)值的相關性。結果兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；T2DM組HbA1c高于對照組(P<0.05)。T2DM組ALFF值小于對照組的有左后扣帶回、小腦、左側顳中回、右側顳極顳上回、左側三角部額下回、左側額中回、左側顳上回、左頂下小葉；T2DM組ALFF值大于對照組的有左側海馬旁回、右額上內側回。Pearson相關性分析結果顯示，HOMA-IR與小腦、右側顳中回ALFF值呈負相關(r=-0.362，P=0.047；r=-0.383，P=0.038)。結論胰島素抵抗對T2DM患者腦功能活動產生影響，可能與抑郁有關。

糖尿病,2型；胰島素抵抗；腦功能

本研究創新點：

本研究跨學科利用了影像學腦功能磁共振技術對臨床2型糖尿病患者靜息態腦功能改變進行監測，直觀地反映出2型糖尿病患者不同腦區的基礎代謝水平以及較正常人增強或減低。通過將胰島素抵抗水平與不同腦區的低頻振蕩幅度(ALFF)值進行相關性分析，探索2型糖尿病患者胰島素抵抗水平與不同腦區基礎代謝水平異常的關聯。胰島素抵抗是糖尿病發病的主要機制之一,同時伴有糖尿病的發生以及發展的整個過程。本文從不同角度提供新的證據證明胰島素抵抗可能與2型糖尿病患者精神行為異常有關。

糖尿病引起腦功能異常日益受到研究者的重視，情緒障礙是腦功能損傷的表現之一[1]；在長期高血糖對糖尿病患者的不利影響受到廣泛關注的同時，胰島素抵抗對糖尿病患者的重要性也逐漸受到重視[2]。國內研究認為胰島素抵抗可能通過β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、炎性反應、氧化應激等機制導致腦功能異常[3]。國外也有報道降低胰島素抵抗能使患者腦功能有所改善[4]。但關于胰島素抵抗與腦功能的關聯及機制目前仍不是很明確。本研究主要分析胰島素抵抗與腦功能變化的相關性，以期為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年8月—2016年9月就診于陸軍總醫院內分泌科的2型糖尿病(T2DM)患者31例為T2DM組，其中男13例，女18例；年齡30～65歲，平均年齡(51.3±9.9)歲；病程5～10年。選擇同時期體檢非T2DM者28例為對照組，其中男12例，女16例；年齡30～65歲，平均年齡(50.4±9.8)歲。T2DM組均符合世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷及分類標準(1999)[5]。排除標準：有糖尿病急癥者(如：酮癥酸中毒等)；近期有嚴重應激情況者(如：手術等)；嚴重心、肝、腎功能不全者；其他內分泌疾病者(如：甲狀腺功能亢進、自身免疫性疾病等)；有冠狀動脈支架手術史者；有腦梗死、腦出血病史者；依從性差者。研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 對受試者進行體檢，測量身高、體質量、血壓，計算體質指數(BMI)。

1.2.2 實驗室指標 患者入院后次日清晨和對照組受試者體檢當日清晨抽取空腹靜脈血，送至陸軍總醫院檢驗科進行實驗室檢測。在37 ℃下，以2 400 r/min離心15 min,離心半徑為19 cm,分離上清液置于-70 ℃中保存。采用美國Beckman公司生產的Beckman-CX4全自動生化檢測儀及其配套試劑盒檢測血清空腹血糖(FPG)水平，采用放射免疫分析方法檢測空腹胰島素(FINS)水平。采用美國Bio-Rad公司生產的DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑盒檢測血清糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FINS×FPG)/22.5，其中FINS單位為mU/L,FPG單位為mmol/L。由于計算結果為非正態分布,分析時取自然對數[6]。

1.2.3 磁共振數據采集 采用GE Medical Systems 3.0 T磁共振掃描儀，使用8HRBRAIN線圈接收磁共振掃描儀掃描信號。掃描時運用梯度回波平面成像序列采集靜息態腦功能信息，受試者被要求放松、閉眼(不能入睡)、不要有特定思想活動，保持頭部不動(減少偽影)，基本掃描參數為：掃描層數39層，重復時間(TR)2 000 ms，回波時間(TE)30 ms，層厚3.4 mm，矩陣64×64，掃描視野(FOV)240 cm，采集時間點為210個。

靜息態數據預處理：在MATLAB 2015B平臺上使用DPARSF、SPM 5.0對靜息態數據進行預處理，DICOM格式轉換為NIFTI格式；剔除前10個時間點的數據；進行時間層次校正(slice timing)：總層數為39層；頭動校正(realign)；空間標準化(normalize)：將受試者腦結構估計到標準空間；空間平滑(smooth)；去線性漂移(detrend)；濾波(filer)；計算低頻振蕩幅度(ALFF)值。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；T2DM組HbA1c高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組ALFF值比較 T2DM組ALFF值小于對照組的有左后扣帶回、小腦、左側顳中回、右側顳極顳上回、左側三角部額下回、左側額中回、左側顳上回、左頂下小葉；T2DM組ALFF值大于對照組的有左側海馬旁回、右額上內側回(見表2、圖1，本文彩圖見本刊官網www.chinagp.net電子期刊相應文章)。

表1 對照組與T2DM組一般資料比較

Table1 Comparison of general data between control group and T2DM group

組別例數性別(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)HbA1c(%)對照組2812/1650.4±9.827.2±5.0130±379±144.6±0.6T2DM組3113/1851.3±9.926.7±3.5137±1781±148.3±2.3t(χ2)值0.005a0.335-0.5731.7680.6808.334P值0.9430.7390.5690.0830.500<0.001

注：T2DM=2型糖尿病，BMI=體質指數，HbA1c=糖化血紅蛋白；a為χ2值

2.3 HOMA-IR與各腦區ALFF值相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，HOMA-IR與小腦、右側顳中回ALFF值呈負相關(r=-0.362，P=0.047；r=-0.383，P=0.038，見圖2、3)；HOMA-IR與左后扣帶回、左側顳中回、右側顳極顳上回、左側三角部額下回、左側額中回、左側顳上回、左頂下小葉、左側海馬旁回、右額上內側回的ALFF值均無直線相關關系(r=-0.349，P=0.088；r=0.029，P=0.889；r=0.306，P=0.070；r=0.055，P=0.804；r=-0.148，P=0.478；r=0.155，P=0.455；r=-0.095，P=0.581；r=-0.077，P=0.720；r=0.259，P=0.224)。

表2 T2DM組與對照組腦功能ALFF信號比較

Table2 Comparison of ALFF value between T2DM group and control group

ALFF值腦區MNI坐標(X,Y,Z)體素BAAALT2DM組<對照組左后扣帶回(-3,36,18)3332Cingulum_Ant_L小腦(12,-45,-12)11-Cerebelum_4_5_R左側顳中回(-63,-6,-12)821Temporal_Mid_L右側顳極顳上回(51,3,-6)14-Temporal_Pole_Sup_R左側三角部額下回(-45,51,12)5-Frontal_Inf_Tri_L左側額中回(-36,51,3)20-Frontal_Mid_L左側顳上回(-51,-33,9)1622Temporal_Sup_L左頂下小葉(-27,-60,39)13-Parietal_Inf_LT2DM組>對照組左側海馬旁回(-21,-27,-21)7-ParaHippocampal_L右額上內側回(12,66,15)1110Frontal_Sup_Medial_R

注：ALFF=低頻振蕩幅度，BA=布洛德曼腦區，AAL為由蒙特利爾神經病學研究所(MNI)提供的全腦分區；X/Y/Z為MNI坐標軸(mm)；-為未發現

注：紅色代表減弱區，藍色代表增強區

圖1 T2DM組與對照組ALFF值有差異腦區

Figure1 ALFF signal difference between T2DM group and control group

注：HOMA-IR=胰島素抵抗指數，ALFF=低頻振蕩幅度

圖2 HOMA-IR與小腦ALFF值相關性散點圖

Figure2 Scatter diagram of the correlation between the HOMA-IR and ALFF value in cerebellum

圖3 HOMA-IR與右側顳中回ALFF值相關性散點圖

Figure3 Scatter diagram of the correlation between the HOMA-IR and ALFF value in right middle temporal gyrus

3 討論

胰島素抵抗是T2DM的特點[2]，高胰島素血癥和胰島素敏感性降低在患糖尿病前很長一段時間就已經存在。胰島素抵抗時機體為應對高血糖，胰島素分泌增加，產生高胰島素血癥；胰島素抵抗一直受到研究者們高度關注[7]。血氧水平依賴的ALFF是反映靜息態功能磁共振圖像的新方法，可以度量每個體素神經元的自發性活動強度。目前已廣泛應用于臨床及科研，其優點有準確、直觀反映腦功能活動范圍及部位，還有無創性、無放射性等[8]。能測量出靜息狀態下局部腦區神經元自發性活動。目前ALFF已經被用于區別不同患者之間大腦自發活動的差異，也有用于研究T2DM患者與健康對照組之間靜息態腦功能變化[9-10]。

本研究中T2DM組左后扣帶回、小腦、左側顳中回、右側顳極顳上回、左側三角部額下回、左側額中回、左側顳上回、左頂下小葉的ALFF值降低，提示這些腦區功能受損。同時還發現左側海馬旁回、右額上內側回的ALFF值有所增高，之前有研究發現左側顳下回、雙側眶部額下回和小腦前葉ALFF值增加[11]，本研究中并未發現，具體機制有待進一步研究與分析，ALFF值增高可能是部分腦區出現代償效應。Pearson相關分析結果顯示，HOMA-IR與小腦、右側顳中回ALFF值呈負相關，提示胰島素抵抗與小腦、右側顳中回的受損有關，與其他腦區未發現直線相關性也并不表示沒有關聯。有研究發現T2DM患者HOMA-IR與額、顳葉與頂葉區域的神經活動呈負相關[12]。

本研究中異常腦區有左后扣帶回、小腦、左側顳中回、右側顳極顳上回、左側三角部額下回、左側額中回、左側顳上回、左頂下小葉。國內也有相似研究顯示顳葉、頂下小葉、小腦、扣帶回ALFF值降低[11,13]。顳葉在大腦活動如識別、記憶等中的作用已經得到證實[14-15]，并與面部情緒的識別有關，可能參與了人類大腦對社會感知[16-17]。關于小腦功能眾人所熟知的是與平衡，即運動的協調以及控制有關，而關于小腦的感知覺，即情緒的加工與處理方面的功能以及小腦與額葉皮質、邊緣系統等的神經纖維連接也逐漸被研究者們發現[18-19]。后扣帶回在額葉與前扣帶回和紋狀體之間起中繼作用，是情緒回路的重要組成部分[20-21]。大腦額葉在認知功能和情感活動中發揮著重要作用，如內側前額葉皮質一般角色就是情感的加工；頂下小葉是大腦中一個復雜的區域，主要負責回憶、鞏固和提取短期記憶信息[22]，頂下小葉和顳葉還協同完成記憶工作[23]。這些腦區代謝異常，腦功能也會出現異常?？梢钥闯鲂盘柈惓Ｖ饕l生的腦區位于額葉、顳葉、小腦以及邊緣系統，主要分布于抑郁癥神經解剖環路“邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦”[24]。說明這些腦區代謝異?？赡芘c抑郁有關，而近年糖尿病抑郁患病率也逐年上升。LOPEZ-DE-ANDRéS等[25]對2001—2011在西班牙住院T2DM患者進行統計,T2DM患者抑郁癥的患病率從2001年的3.54%增加到2011年的5.80%。究其原因，目前一種觀點認為與Aβ沉積有關。胰島素抵抗可引起不溶性Aβ沉積[26]，累積的Aβ會使胰島素與胰島素受體(INSR)親和力減小。長時間的外周高胰島素血癥也會影響血-腦脊液屏障功能以及INSR的活性，其結果是通過血-腦脊液屏障運輸到腦組織中的胰島素減少[27-28]。有報道神經遞質釋放、微管蛋白活動、神經元生存和突觸可塑性是由胰島素直接調節的。腦組織中胰島素濃度減少，與葡萄糖利用、氧濃度高低直接相關，進而在磁共振圖像上有所顯示，即不同腦區的異樣表現可能與腦組織中胰島素濃度，胰島素受體活性有關。

本次研究的樣本量相對較小，很有必要開展大樣本量的前瞻性研究，探究其具體機制。

綜上所述，胰島素抵抗可能通過Aβ沉積機制影響腦細胞能量代謝，從而對大腦細胞神經活動產生影響，是T2DM患者腦功能受損的重要影響因素，對T2DM患者腦功能受損程度有一定預測意義。本研究對胰島素抵抗與T2DM患者腦功能受損進行的僅是初步探討，其具體機制仍然需要大樣本及基礎研究來進一步觀察與分析。

作者貢獻：葛飛進行文章的構思與設計，統計學處理，結果的分析與解釋，論文的撰寫及修訂，對文章整體負責，監督管理；葛飛、周玉玲、王雪、陳曦進行研究的實施與可行性分析、數據收集及整理；程千鵬、呂肖鋒負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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RelationshipbetweenInsulinResistanceandBrainFunctioninPatientswithType2DiabetesMellitus

GEFei,CHENGQian-peng,ZHOUYu-ling,WANGXue,CHENXi,LYUXiao-feng*

DepartmentofEndocrinology,ArmyGeneralHospital,Beijing100700,China

*Correspondingauthor：LYUXiao-feng,Chiefphysician；E-mail:892659277@163.com

ObjectiveTo investigate the relationship between spontaneous brain activity changes and HOMA-IR in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsFrom August 2015 to September 2016,31 T2DM patients treated in Department of Endocrinology,Army General Hospital were selected as T2DM group.At the same time,28 non-T2DM physical examination cases were selected as control group.Body height,body mass and blood pressure were measured,and body mass index (BMI) was calculated.The levels of fasting insulin (FINS),fasting blood glucose (FPG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) were measured and the HOMA-IR was calculated.3.0 T magnetic resonance scanner was used to monitor and collect the data of spontaneous brain activity changes,and the low frequency oscillation amplitude (ALFF) was used to process the data.Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between HOMA-IR and ALFF values in the corresponding brain regions.ResultsThere were no significant differences in gender,age,BMI,systolic blood pressure and diastolic blood pressure between the two groups (P> 0.05).HbA1cin T2DM group was higher than that in control group (P<0.05).The ALFF values in T2DM group were smaller than those in the control group,including left posterior cingulate gyrus,cerebellum,left middle temporal gyrus,right temporal superior temporal gyrus,left triangle,inferior frontal gyrus,left frontal gyrus,left superior temporal gyrus,and left inferior parietal lobule.The ALFF values in T2DM group were higher than those in the control group,including the left parahippocampal gyrus and the right superior frontal gyrus.Pearson correlation analysis showed that HOMA-IR was negatively correlated with ALFF value in cerebellum and right middle temporal gyrus (r=-0.362,P=0.047;r=-0.383,P=0.038).ConclusionInsulin resistance has an effect on brain function in T2DM and may be associated with depression.

Diabetes mellitus,type 2；Insulin resistance；Brain function

R 587.1

A

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100700北京市，陸軍總醫院內分泌科

*通信作者：呂肖鋒，主任醫師；E-mail:892659277@163.com

2016-10-25；

2017-04-16)

陳素芳)