甘精胰島素治療羅格列酮與二甲雙胍降糖不佳的2型糖尿病患者的臨床觀察

白立煒，王迪，尹清風(fēng)，孟祥雨，張清貴（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一病區(qū)，河南新鄉(xiāng)453100）

甘精胰島素治療羅格列酮與二甲雙胍降糖不佳的2型糖尿病患者的臨床觀察

白立煒＊，王迪，尹清風(fēng)，孟祥雨，張清貴#（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一病區(qū)，河南新鄉(xiāng)453100）

目的：觀察甘精胰島素治療羅格列酮與二甲雙胍降糖不佳的2型糖尿病患者的效果。方法：選擇2013年8月－2015年12月于我院接受治療的經(jīng)羅格列酮與二甲雙胍降糖不佳的2型糖尿病患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各45例。對(duì)照組患者給予阿卡波糖片50 mg餐前口服，tid，最大劑量為300 mg/d；觀察組患者給予甘精胰島素注射液皮下注射，qd，起始劑量為0.15 u/kg，以后根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，最大劑量為40 u/d。兩組患者均治療24周。比較兩組患者治療前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹C肽和餐后2 hC肽水平，記錄患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和不良事件發(fā)生情況，并計(jì)算不良事件發(fā)生率。結(jié)果：治療前，兩組患者的上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的空腹血糖和餐后2 h血糖水平均顯著低于治療前，空腹C肽、餐后2 hC肽和HbA1c水平均顯著高于治療前；且除空腹血糖外，觀察組患者上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，夜間低血糖、嚴(yán)重低血糖、水腫、胃腸道反應(yīng)以及總不良事件的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：甘精胰島素用于治療羅格列酮與二甲雙胍降糖效果不佳的2型糖尿病患者，能有效降低其血糖和HbA1c水平，改善胰島功能，且安全性較高。

甘精胰島素；羅格列酮；二甲雙胍；2型糖尿病；降糖；胰島功能

近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、人民生活水平的不斷提高，2型糖尿病患者也越來越多。調(diào)查顯示，我國(guó)大約有近2億的糖尿病患者，其中大部分為2型糖尿病患者，占糖尿病患病人數(shù)的90%以上[1]。2型糖尿病的主要病理特征為胰島素分泌和胰島素抵抗不足，同時(shí)伴有持續(xù)性的高血糖等癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。嚴(yán)格、有效的血糖控制能夠延緩糖尿病的發(fā)生；當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展，即使采用口服降糖藥物、控制飲食以及運(yùn)動(dòng)等方法均不能有效控制血糖時(shí)，則需要使用甘精胰島素[3]。為了進(jìn)一步研究甘精胰島素對(duì)2型糖尿病患者的治療效果，本研究對(duì)我院收治的羅格列酮和二甲雙胍降糖效果不佳的2型糖尿病患者給予甘精胰島素治療，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）確診為2型糖尿病；（2）持續(xù)口服二甲雙胍和羅格列酮的劑量為最大劑量的50%以上，且用藥時(shí)間在2個(gè)月以上，血糖控制仍不理想；（3）體質(zhì)量指數(shù)＞25 kg/m2；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）含量為7%～10%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）酗酒及嗜煙者；（2）惡性腫瘤患者；（3）嚴(yán)重心腦血管疾病患者；（4）肝、腎功能異常者；（5）口服非選擇性β受體阻滯藥等藥物的患者。

1.2 研究對(duì)象

選擇2013年8月－2015年12月于我院接受治療的符合上述納排標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者90例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各45例。其中，觀察組患者女性20例，男性25例；年齡45～69歲，平均年齡為（55.45±3.5）歲；病程2～6年，平均病程為（3.21±1.65）年；平均體質(zhì)量為（65.25±5.95）kg。對(duì)照組患者女性18例，男性27例；年齡44～66歲，平均年齡為（52.56±4.2）歲；病程3～8年，平均病程為（3.81±1.25）年；平均體質(zhì)量為（64.75±6.85）kg。兩組患者的性別、年齡、病程和體質(zhì)量等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情且簽字同意。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205，規(guī)格：50 mg）50 mg餐前口服，tid，最大劑量為300 mg/d。觀察組患者給予甘精胰島素注射液（德國(guó)Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20120031，規(guī)格：3 mL∶300單位）皮下注射，qd，起始劑量為0.15 u/kg，以后根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，最大劑量為40 u/d。兩組患者均治療24周。治療期間，醫(yī)護(hù)人員均于每天三餐前后2 h、睡前及凌晨3點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者血糖水平，同時(shí)調(diào)整其甘精胰島素的用藥劑量。

1.4 觀察指標(biāo)及血糖達(dá)標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、空腹C肽和餐后2 hC肽水平，記錄患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間以及低血糖、水腫、胃腸道反應(yīng)等不良事件的發(fā)生情況，計(jì)算不良事件發(fā)生率。測(cè)試方法：患者于空腹及餐后2 h各抽取靜脈血2 mL于真空促凝管中，采用免疫層析法測(cè)定空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、空腹C肽和餐后2 hC肽水平。HbA1c檢測(cè)試劑盒和C肽檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司，須嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖水平為4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖水平為4.4～8.0 mmol/L；低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血糖水平≤3.9 mmol/L并伴有出汗、驚慌等癥狀[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及治療前后血糖水平比較

觀察組患者的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖和HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的空腹血糖和餐后2 h血糖水平均顯著低于治療前，HbA1c水平顯著高于治療前，且觀察組餐后2 h血糖和HbA1c水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后C肽水平比較

表1 兩組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間及治療前后血糖水平比較（x±s）Tab 1 Comparison of the time of blood glucose reaching target and blood glucose levels before and after treatment between 2 groups（x±s）

治療前，兩組患者的空腹C肽和餐后2 hC肽水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述C肽水平均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較

觀察組患者夜間低血糖、嚴(yán)重低血糖、水腫、胃腸道反應(yīng)以及總不良事件的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

3 討論

糖尿病的治療目標(biāo)是在患者不發(fā)生低血糖的情況下對(duì)其血糖進(jìn)行控制，使其空腹血糖、餐后2 h血糖和HbA1c盡量達(dá)到正常值[6]。目前，治療2型糖尿病最為普遍的藥物是羅格列酮和二甲雙胍。羅格列酮的作用機(jī)制是通過作用于胰腺B細(xì)胞刺激胰島分泌胰島素，從而達(dá)到降糖的目的[7]。二甲雙胍為一種口服降糖藥物，通過抑制患者肝糖原的輸出來達(dá)到降糖的目的[8]。兩藥聯(lián)合治療2型糖尿病是目前國(guó)內(nèi)最為常見的治療模式之一[7]。該治療模式雖可對(duì)胰島分泌不足的患者進(jìn)行補(bǔ)充，適用于大多數(shù)糖尿病患者，但是也存在血糖控制不佳的情況。隨著患者病情的加重，部分細(xì)胞功能已經(jīng)失去作用，胰島的分泌功能也逐漸下降，從而使羅格列酮和二甲雙胍的治療不能達(dá)到理想效果[9]。且大量研究表明，連續(xù)服用羅格列酮6個(gè)月以上，會(huì)出現(xiàn)藥效下降甚至無效的現(xiàn)象[10-11]。因此，研究針對(duì)羅格列酮、二甲雙胍降糖效果不佳的2型糖尿病患者的治療藥物具有必要性。

表2 兩組患者治療前后C肽水平比較（x±s，pmol/L）Tab 2 Comparison of C-peptide levels between 2 groups before and after treatment（x±s，pmol/L）

表3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of the incidence of adverse events between 2 groups[case（%%）]

甘精胰島素是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行皮下注射后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物能持續(xù)釋放少量甘精胰島素，可平穩(wěn)、長(zhǎng)時(shí)間地調(diào)節(jié)糖代謝。本研究結(jié)果表明，與采用口服降糖藥阿卡波糖片的對(duì)照組相比，應(yīng)用甘精胰島素的患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯縮短，餐后2 h血糖和HbA1c的改善效果明顯增強(qiáng)，空腹C肽和餐后2 hC肽水平明顯提高。由此可知，甘精胰島素是羅格列酮、二甲雙胍降糖不佳后控制血糖較為理想的藥物，可減輕患者低血糖反應(yīng)，改善胰島功能。其原因在于甘精胰島素利用基因重組技術(shù)經(jīng)皮下注射后形成微顆粒，最后分解成單個(gè)聚體被吸收，藥物作用可持續(xù)24 h而不出現(xiàn)峰值，因此能有效減少低血糖的發(fā)生[12]。

本研究結(jié)果還表明，采用甘精胰島素治療的患者的不良事件發(fā)生率明顯低于采用阿卡波糖片治療的患者。這是因?yàn)楦示葝u素能夠真實(shí)地模擬人體正常生理情況下胰島持續(xù)分泌基礎(chǔ)胰島素的全過程，故水腫、胃腸道反應(yīng)和低血糖等事件的發(fā)生率均顯著降低，且每天注射1次甘精胰島素對(duì)患者的生活質(zhì)量并沒有造成影響。而且有文獻(xiàn)指出，甘精胰島素不僅能有效控制血糖，還能減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[13]。

綜上所述，甘精胰島素在羅格列酮與二甲雙胍降糖效果不好的2型糖尿病患者的臨床治療中，能有效降低其血糖和HbA1c水平，改善胰島功能，且安全性較高。本研究不足之處在于樣本量較小，且對(duì)不良事件的發(fā)生情況未進(jìn)行深入分析，故所得結(jié)論尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical Observation of Insulin Glargine for Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Poor Control by Rosiglitazone and Metformin

BAI Liwei，WANG Di，YIN Qingfeng，MENG Xiangyu，ZHANG Qinggui（Endocrinology First Ward，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Henan Xinxiang 453100，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of insulin glargine in type 2 diabetes mellitus patients with poor glucose control by rosiglitazone and metformin.METHODS：A total of 90 patients with type 2 diabetes mellitus with poor glucose control by rosiglitazone and metformin admitted to our hospital from Aug.2013 to Dec.2015 were divided into control group and observation group according to random number table，with 45 cases in each group.Control group was given Acarbose tablets 50 mg orally before meal，tid，with maximal dose of 300 mg/d.Observation group was given Insulin glargine injection subcutaneously，qd，with initial dose of 0.15 u/kg，adjusted according to blood glucose monitoring，with maximal dose of 40 u/d.Both group were treated for 24 weeks.The levels of fasting blood glucose，2 h postprandial blood glucose，HbA1c，fasting C peptide and 2 h postprandial C peptide were compared between 2 groups before and after treatment.The time of blood glucose reaching target and the occurrence of adverse events were recorded，and the incidence of adverse events was calculated.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，The levels of fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose in 2 groups were significantly lower than before treatment，and the levels of fasting C peptide，2 h postprandial C peptide and HbA1c were significantly higher than before treatment；except for fasting blood glucose，above indexes of observation group were significantly better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The time of blood glucose reaching target in observation group was significantly shorter than control group，the incidence of nocturnal hypoglycemia，severe hypoglycemia，edema and gastrointestinal reactions and total adverse events in observation group were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：The application of insulin glargine in type 2 diabetes mellitus patients with poor glucose control by rosiglitazone and metformin can effectively reduce the levels of blood glucose and HbA1c，and improve islet function with good safety.

Insulin glargine；Rosiglitazone；Metformin；Type 2 diabetes mellitus；Hypoglycemic；Islet function

R587.1

A

1001-0408（2017）35-4960-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.17

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。電話：0373-4402408。E-mail：13937350567@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。電話：0373-4402408。E-mail：540368627@qq.com

2017-01-26

2017-04-17）

（編輯：胡曉霖）