啟宮丸方對多囊卵巢綜合征伴不孕癥患者子宮動脈血流和內膜容受性的影響

張蓮蓮，韓在剛，楊銳（.北華大學附屬醫院藥學部，吉林吉林32000；2.北華大學附屬醫院生殖醫學中心，吉林吉林 32000）

啟宮丸方對多囊卵巢綜合征伴不孕癥患者子宮動脈血流和內膜容受性的影響

張蓮蓮1＊，韓在剛1，楊銳2#（1.北華大學附屬醫院藥學部，吉林吉林132000；2.北華大學附屬醫院生殖醫學中心，吉林吉林 132000）

目的：探討啟宮丸方輔助治療對多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕癥患者的子宮動脈血流和內膜容受性的影響。方法：選擇2016年1－12月到我院就診的86例PCOS伴不孕癥患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各43例。對照組患者采取化學藥長方案垂體降調節治療；觀察組患者在對照組基礎上給予啟宮丸方輔助治療，每日1劑，以水煎成400 mL，分早晚2次溫服，用藥至行人工受精術停止。比較兩組患者治療前和治療后3個月的子宮超聲指標和子宮內膜容受性，記錄患者排卵、受孕以及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者的子宮超聲指標和內膜容受性指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3個月，兩組患者的子宮內膜厚度明顯增大，子宮內膜螺旋動脈搏動指數和阻力指數明顯減小，整合素αvβ3和葡萄糖轉運體4（GLUT4）的陽性表達水平明顯升高，且觀察組均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者的排卵率為83.72%，明顯高于對照組的62.79%，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者受孕率比較（27.91%vs.18.60%），差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均未見明顯的不良反應發生。結論：啟宮丸方輔助治療有助于調節PCOS伴不孕癥患者的子宮動脈血流動力學參數，增強子宮內膜容受性，從而提高排卵率。

啟宮丸方；多囊卵巢綜合征；不孕癥；子宮動脈；子宮內膜容受性

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的內分 泌紊亂疾病，在育齡婦女中發病率達5%～10%[1]，以月經稀發、肥胖、痤瘡、不孕為主要表現，其中不孕癥是PCOS患者就診的主要原因。西醫治療PCOS以調節激素水平、促進卵泡發育為主，雖能獲得較高的排卵率，但妊娠率一直相對低下，這可能與患者體內激素失調、子宮動脈供血不足而降低了子宮內膜容受性有關[2]。祖國醫學認為，肝腎失調是PCOS的主要病理基礎，血瘀、痰濕為繼發致病因素，治療當補肝益腎[3]。啟宮丸為一種純中藥制劑，臨床將該方劑用于治療PCOS療效肯定[4]，但相關機制少有研究。本研究探討了啟宮丸方對PCOS伴不孕癥患者子宮動脈血流和子宮內膜容受性的影響，為臨床用藥提供相應的依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）西醫診斷符合歐洲人類生殖與胚胎學協會年會（ESHRE）和美國生殖醫學協會（ASRM）2003年鹿特丹PCOS研討會制定的PCOS診斷標準[5]；（2）中醫診斷符合《中醫婦科學》腎虛肝郁型診斷標準[6]；（3）年齡為22～38歲；（4）患者婚后性生活正常，未采取任何避孕措施，且男方無生殖系統疾病，同居1年以上卻不孕。

排除標準：（1）輸卵管堵塞者；（2）子宮、卵巢存在器質性病變者；（3）近3個月有激素治療史者；（4）治療依從性差者。

脫落標準：（1）妊娠者；（2）中斷隨訪者。

1.2 研究對象

選擇2016年1－12月到我院就診的86例PCOS伴不孕癥患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各43例。兩組患者的年齡、體質量指數、不孕年限和PCOS確診時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（x±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（x±s）

1.3 治療方法

對照組患者采取化學藥長方案垂體降調節治療，于月經第5天開始口服炔雌醇環丙孕酮片（德國Bayer Vital GmbH，注冊證號：國藥準字J20140114，規格：醋酸環丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg）1片，qd；于上一個月經周期排卵后1周開始皮下注射注射用醋酸曲普瑞林（法國 Ipsen Pharma，注冊證號：H20130797，規格：0.1 mg）0.1 mg，隔日1次，連續注射7次；14 d后測定血清激素水平和子宮內膜厚度，陰道B超監測無直徑＞10 mm的卵泡，達到降調標準[7]后給予注射用尿促卵泡素（麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H20052130，規格：75 u）肌內注射，每次150～225 u，qd，連用3 d后監測卵泡發育情況，根據實際情況采取遞增、遞減或停藥方案。繼續動態監測卵泡發育，當優勢卵泡（直徑≥18 mm）的數目≥3個時，肌內注射注射用絨促性素（麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H44020673，規格：2 000 u）4 000～6 000 u，24～48 h內行人工受精術。術后停用上述藥物。

觀察組患者在對照組基礎上給予啟宮丸方輔助治療。啟宮丸方源自清代《醫方集解》，組方為半夏、香附、川芎、白術各20 g，神曲、茯苓各15 g，蒼術、橘紅各12 g，甘草5 g。每日1劑，以水煎成400 mL，分早晚2次溫服。連續服用，直至行人工受精術停止。

1.4 觀察指標

1.4.1 子宮超聲指標 治療前和治療后3個月（排卵后7～8 d），采用GE730型彩色多普勒超聲診斷儀（美國通用電氣公司）觀察患者子宮的血流分布狀況，測定子宮內膜厚度、收縮期峰值血流速度（S）、舒張末期血流速度（D）和空間最大血流速度的時間平均值（M），計算子宮內膜螺旋動脈搏動指數（PI）和阻力指數（RI）。計算公式：PI＝（S－D）/M；RI＝（S－D）/S。

1.4.2 排卵率與受孕率 治療后3個月，比較兩組患者的排卵與受孕情況。陰道B超檢查排卵情況；超聲檢查顯示宮腔內有胎囊及胎心搏動即確定為受孕。計算排卵率與受孕率。

1.4.3 子宮內膜容受性 治療前和治療后3個月，采用一次性宮腔組織吸引管吸取患者（排除妊娠者）子宮內膜組織，用10%福爾馬林固定、脫水及石蠟包埋切片，送上級醫院行免疫組化CSA法檢測整合素αvβ3、葡萄糖轉運體4（GLUT4）在子宮內膜間質細胞和腺上皮細胞的細胞質中的陽性表達情況。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用方差分析或t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后子宮超聲指標比較

治療前，兩組患者的超聲指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后3個月，兩組患者的子宮內膜厚度明顯增大，PI和RI明顯減小，且觀察組明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者排卵率與受孕率比較

治療后3個月，觀察組患者自發排卵12例、誘發排卵24例、受孕12例，對照組患者自發排卵6例、誘發排卵21例、受孕8例。觀察組患者的排卵率為83.72%，明顯高于對照組的62.79%，差異有統計學意義（χ2＝4.087，P＜0.05）；兩組患者受孕率比較（27.91%vs.18.60%），差異無統計學意義（χ2＝0.561，P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后子宮超聲指標比較（x±s）Tab 2 Comparison of ultrasonic indexes of uterus between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.3 兩組患者治療前后子宮內膜容受性比較

治療前，兩組患者αvβ3和GLUT4的陽性表達水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3個月，兩組患者的αvβ3和GLUT4陽性表達水平均明顯升高，且觀察組均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后αvβ3和GLUT4陽性表達水平比較（x±s）Tab 3 Comparison of αvβ3and GLUT4 positive expression levels between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.4 不良反應

兩組患者均未見明顯的不良反應發生。

3 討論

正常妊娠取決于精子、卵子的正常結合和胚胎著床，其中子宮內膜對胚胎的接受能力是受精卵著床的關鍵因素。PCOS患者內分泌紊亂，影響卵泡細胞發育成熟及正常排出，導致卵細胞質量下降；還可影響子宮內膜發育，使子宮內膜容受性下降，導致受精卵及胚胎著床障礙[8]。因此，調節患者內分泌環境、提高子宮內膜容受性是治療PCOS伴不孕癥不可或缺的兩個環節[9]。

祖國醫學認為，PCOS屬于“閉經”“不孕癥”“癥瘕”等范疇，腎虛肝郁是其病理基礎，瘀血內阻為其病理關鍵。PCOS患者多肥胖，痰涎壅滯致經水不調、閉塞子宮、不能成胎。肝腎協調可促進卵泡發育成熟與按時排出，氣血津液流暢可保證女性“生死軸”（心-腎-胞宮）正常運轉，故治療之法當滋肝補腎、活血化瘀[10]。啟宮丸方具有健脾理氣、燥濕化痰之功，是治療痰濕證型的主要方藥。方中半夏、橘紅燥濕化痰、理氣降痰，為君；白術、茯苓、神曲健脾滲濕、行氣導滯，蒼術、香附補益腎氣，為臣；川芎補氣活血，為佐；甘草和中益脾，為使；全方共奏燥濕化痰、理氣活血、啟宮助孕之效[11]。卵巢與子宮作為女性性腺軸的靶器官，其動脈血流灌注與激素形成、子宮內膜容受性關系密切。有研究表明，卵巢動脈血流隨著卵巢周期性變化而改變，卵巢動脈供血不足可造成卵泡生長障礙[12-13]。本研究中，觀察組患者的子宮內膜螺旋動脈PI和RI明顯低于對照組，提示啟宮丸方輔助治療可增加子宮和卵巢的血供，促進蛻膜生長發育。

子宮內膜對胚胎的接受能力是胚胎能否成功植入的關鍵因素，但PCOS患者因內分泌失調，導致子宮內膜容受性下降[14]，影響受孕。整合素αvβ3是目前公認的評價子宮內膜容受性的標志性指標，αvβ3陽性表達水平越高，表明子宮內膜容受性越好[15]。GLUT4作為葡萄糖的轉運載體在子宮內膜腺體組織成熟的過程中發揮著重要作用。王慧穎等[16]研究認為，GLUT4表達水平與胰島素抵抗密切相關，GLUT4表達水平降低可能與參與子宮內膜胰島素抵抗有關，導致子宮內膜代謝異常。本研究結果表明，治療后3個月，觀察組患者αvβ3和GLUT4的陽性表達水平均呈升高態勢，且均明顯高于對照組，提示啟宮丸方輔助治療可提高患者子宮內膜容受性，這也可以從兩組患者受孕率比較結果中得到證實。

綜上所述，啟宮丸方輔助治療有助于調節PCOS伴不孕癥患者的子宮動脈血流動力學參數，增強子宮內膜容受性，從而提高排卵率。本研究的局限性在于觀察指標相對較少，如未對患者血清激素水平進行比較，且缺乏對啟宮丸方作用機制的深入分析。啟宮丸方輔助治療PCOS伴不孕癥患者的療效有待進一步驗證。

[1]郝紅衛，劉東珍.吡格列酮聯合醋酸環丙孕酮對多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及生殖激素水平的影響[J].海南醫學院學報，2015，21（9）：1245-1247.

[2]Stridsklev S，Carisen SM，Salvesen Q，et al.Midpregnancy Doppler ultrasound of the uterine artery in metforminversus placebo-treated PCOS women：a randomized trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99（3）：972-977.

[3]沈巖金，林寒梅，覃秀珠.達英-35與毓麟珠湯加減治療腎虛型多囊卵巢綜合征的臨床效果觀察[J].成都中醫藥大學學報，2015，38（4）：55-58.

[4]陳莉，孫琴，沈濤，等.啟宮丸方對痰濕型PCOS患者IUI臨床結局的影響：附30例臨床資料[J].江蘇中醫藥，2013，45（5）：28-29.

[5]Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）[J].Hum Reprod，2004，19（1）：41-47.

[6]張玉珍.中醫婦科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2007：128-130.

[7]張帆，韋繼紅.長方案垂體降調節時間對體外受精-胚胎移植結局的影響[J].實用醫學雜志，2012，28（21）：3613-3614.

[8]丁彩飛，王晨曄，楊欣，等.蒼附導痰湯加減對PCOS患者子宮內膜容受性影響的研究[J].中華中醫藥學刊，2013，31（9）：1997-2000.

[9]孟公平.復方醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者內分泌及代謝功能的影響[J].中國藥房，2014，25（48）：4553-4555.

[10]張艷麗，吳霍曼，胡淑玲.石英毓麟湯輔助治療PCOS的療效及對患者血清瘦素水平的影響[J].中藥材，2016，39（2）：422-424.

[11]丁建國.啟宮丸增味配合西藥治療多囊卵巢綜合征致不孕癥25例療效觀察[J].四川中醫，2011，29（11）：93-94.

[12]Li J，Ng EH，Stener-Victorin E，et al.Comparison of acupuncture pretreatment followed by letrozole versus letrozole alone on live birth in anovulatory infertile women with polycystic ovary syndrome：a study protocol for a randomised controlled trial[J].BMJ Open，2016，6（10）：e010955.

[13]許華云，付金榮.蔡氏調周法對多囊卵巢綜合征不孕患者子宮及卵巢動脈血流動力學的影響[J].中醫雜志，2014，55（2）：129-131.

[14]Reyes-Munoz E，Ortega-Gonzaez C，Martinez-Cruz N，et al.Association of obesity and overweight with the prevalence of insulin resistance，pre-diabetes and clinicalbiochemical characteristics among infertile Mexican women with polycystic ovary syndrome：a cross-sectional study[J].BMJ Open，2016，6（7）：e012107.

[15]顧方樂.整合素αvβ3、骨橋蛋白對子宮內膜容受性的影響[J].中國生育健康雜志，2013，24（2）：174-176.

[16]王慧穎，林喧.加減蒼附導痰湯調控痰濕阻滯型多囊卵巢綜合征患者子宮內膜容受性研究[J].湖南中醫藥大學學報，2014，34（6）：31-34.

Effects of Qigong Pills Formula on Uterine Artery Blood Flow and Endometrial Receptivity of Patients with Polycystic Ovary Syndrome with Infertility

ZHANG Lianlian1，HAN Zaigang1，YANG Rui2（1.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Beihua University，Jilin Jilin 132000，China；2.Center of Reproductive Medicine，the Affiliated Hospital of Beihua University，Jilin Jilin 132000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of Qigong pills formula on uterine artery blood flow and endometrial receptivity of patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）with infertility.METHODS：A total of 86 PCOS patients with infertility in our hospital during Jan.-Dec.2016 were divided into control group and observation group according to random number table，with 43 cases in each group.Control group was given western medicine pituitary down-regulation therapy.Observation group was additionally given adjuvant therapy of Qigong pills formula，a dose per day，decocted with water to 400 mL，morning and night until artificial fertilization stopped，on the basis of control group.The uterus ultrasonic indexes and endometrial receptivity were compared between 2 groups before treatment and 3 months after treatment.The occurrence of ovulation，pregnancy and ADR was recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in uterus ultrasonic indexes and endometrial receptivity indexes between 2 groups（P＞0.05）.Three months after treatment，endometrial thickness of 2 groups were increased significantly，while endometrial spiral arterial pulsatility indexes and resistance indexes were decreased significantly；the levels of αvβ3and GLUT4 were increased significantly；observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The ovulation rate of observation group was 83.72%，which was significantly higher than 62.79%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in pregnancy rate（27.91%vs.18.60%）between 2 groups（P＞0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：The adjuvant therapy of Qigong pills formula help to regulate the parameters of uterine artery blood flow in PCOS patients with infertility，and strengthen endometrial receptivity so as to increase ovulation rate.

Qigong pills formula；Polycystic ovary syndrome；Infertility；Uterine artery；Endometrial receptivity

R711.75；R271.14

A

1001-0408（2017）35-4967-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.19

＊主管藥師。研究方向：中成藥治療不孕不育。電話：0432-62166209。E-mail：23116118@qq.com

#通信作者：副主任醫師，碩士。研究方向：不孕不育及輔助生殖技術。電話：0432-62166209。E-mail：25552010@qq.com

2017-01-02

2017-07-10）

（編輯：胡曉霖）