妊娠期間母體免疫耐受相關(guān)因素的研究進(jìn)展

周麗君+吳立順

【摘要】免疫耐受指的是免疫活性細(xì)胞在接觸抗原性物質(zhì)時(shí)人的自身的免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出的一種無應(yīng)答狀態(tài)。母體免疫耐受機(jī)制這些年一直是許多學(xué)者都在細(xì)心研究的熱點(diǎn)問題。胚胎是作為半異己的移植物存在于母體，對母體來說具有抗原性。根據(jù)免疫學(xué)抗原抗體反應(yīng)的原理推斷，母體對胚胎這一外來物能夠產(chǎn)生免疫反應(yīng)，該免疫反應(yīng)很有可能會導(dǎo)致流產(chǎn)，但是最終胚胎都完好的存在于母體，說明胚胎在母體內(nèi)存在免疫耐受現(xiàn)象。胚胎能夠完好的存在于母體說明母體免疫系統(tǒng)受到一定的抑制，但是又能夠?qū)ε咛ギa(chǎn)生適度的免疫抵抗，這兩者之間存在一種微妙的平衡關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)母體對胚胎的這一免疫耐受現(xiàn)象與許多因素有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】妊娠；免疫耐受；免疫分子；胎盤屏障

妊娠是一個(gè)極其復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)過程，胎兒對母親是半同種異體的體外移植物，胎兒對母親有抗原性，必然會受到母體的排斥，但是胎兒能夠在母體內(nèi)發(fā)育生長這說明母親對外來異物的免疫能力受到抑制。研究認(rèn)為與母體的免疫耐受相關(guān)的因素有以下幾個(gè)原因。

1胎盤屏障

胎盤是胎兒與母親進(jìn)行物質(zhì)互換的重要結(jié)構(gòu)且同時(shí)具有重要的內(nèi)分泌和屏障作用。胎兒與母體的血液在胎盤內(nèi)交換需要通過胎盤膜，胎盤膜是一種濾過膜，抗體蛋白可以定向通過，具有屏障作用，使得胎兒能夠逃避母體的免疫排斥。胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面有的透明質(zhì)酸、唾液酸帶有負(fù)電荷與母親的淋巴細(xì)胞表面所帶的負(fù)電荷相互排斥，避免了胎兒抗原與母親淋巴細(xì)胞和抗體的接觸，從而使胎兒能夠不受母親免疫細(xì)胞的傷害。在妊娠期間，胎盤能夠合成分泌雌激素、HCG、前列腺素等等，這些激素細(xì)胞因子形成的網(wǎng)絡(luò)在妊娠免疫耐受機(jī)制中具有重要作用。

2免疫分子的調(diào)節(jié)作用

2.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與自身免疫性疾病的發(fā)生有非常緊密的關(guān)系，它的異常表達(dá)可以致使自身免疫性疾病的發(fā)生。自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要為CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并且主要對自身免疫性疾病有影響。由外界刺激激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要在病原菌感染及移植免疫中有主要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞經(jīng)過TCR引導(dǎo)的信號刺激能夠活化并且可以抑制CD4+、CD8+T細(xì)胞活化并且抑制CD4+、CD8+T細(xì)胞的增殖及其免疫功能，并且這種抑制作用沒有MHC自限性，使得同一種同一型、同一種不同型的T淋巴細(xì)胞的增長均被抑制l 2l，這一功能使得CD4+、CD25+的T細(xì)胞在多種免疫反應(yīng)中發(fā)揮非常有利的作用。研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素2可明顯增強(qiáng)CD4+、CD25+、FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抵抗實(shí)驗(yàn)條件下變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎的活性。CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠通過合成大量的白細(xì)胞介素10抑制其自身及CD8+T細(xì)胞的增殖。Walkert等實(shí)驗(yàn)分析表明活化的CD4+、CD25+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠使CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)Foxp3增加，增強(qiáng)免疫抑制作用。

2.2IDO

吲哚胺2，3一雙加氧酶是色氨酸分解代謝的限速酶，多種腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)IDO，致使腫瘤部位部分色氨酸代謝異常，也會導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成，IDO在健康人群中的表達(dá)水平較低，在感染、炎癥某些自身免疫疾病中高表達(dá)，高表達(dá)的IDO與免疫耐受的形成有一定的關(guān)系張思思等研究發(fā)現(xiàn)了IDO在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)會明顯高于良性子宮體腫瘤且IDOmRNA在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)比在良性子宮體腫瘤中的表達(dá)水平高，IDOmRNA的表達(dá)水平和FIGO分期及組織學(xué)分級有一定的相關(guān)性，說明IDO對子宮內(nèi)膜癌的免疫耐受起到了關(guān)鍵作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，IDO能夠抑制和阻礙T細(xì)胞的免疫反應(yīng)和增生。

2.3 HLA-G

HLA-G是位于6號染色體短臂的一類免疫耐受分，具有選擇性分布、mRNA選擇性的剪接方式形成了不同的異構(gòu)體分子編碼不同的蛋白質(zhì)分子亞型的特點(diǎn)，HLA-G不僅能在母胎界面絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞上表達(dá)、還可以在胎兒絨毛膜血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞、羊水等部位表達(dá)。研究表明正常妊娠的孕婦在早、中、晚孕時(shí)期sHLA-G的均值無明顯的差異而子癇前期組sHLA-G水平低于正常妊娠孕婦晚期組，差異顯著，可以推測sHLA-G在正常情況下對妊娠母胎免疫耐受起到非常有利的影響的作用。陽艷等研究發(fā)現(xiàn)sHLA-G的表達(dá)與妊娠概率和著床概率呈現(xiàn)正相關(guān)，也證明sHLA的表達(dá)和胚胎發(fā)育有關(guān)。曾憲成等采取免疫組織化學(xué)的方法檢測人類白細(xì)胞抗原G在肝癌及癌細(xì)胞旁邊的組織中的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)患肝細(xì)胞癌患者的組織中HLA-G陽性顯著高于癌細(xì)胞旁邊的組織，HLA-G的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞高度侵襲的轉(zhuǎn)移性及腫瘤細(xì)胞對自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞等眾多免疫細(xì)胞的抑制性增強(qiáng)，使得腫瘤細(xì)胞能夠容易逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，對免疫耐受的過程起著非常有利的作用。

2.4NK細(xì)胞

NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞（natural killercell，NK）。NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅能夠參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的起始，還與免疫調(diào)節(jié)及抵制腫瘤發(fā)生、抵制病毒感染有關(guān)，NK細(xì)胞的殺傷作用用不著特異性抗體的參與，也無需靶細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，是機(jī)體防御的天然屏障，有著免疫監(jiān)視作用，若NK細(xì)胞數(shù)量降低，機(jī)體的免疫功能也將會降低近幾年研究表明，介導(dǎo)母親與胎兒界面免疫耐受的分子是NK細(xì)胞非T細(xì)胞。劉德紅等研究發(fā)現(xiàn)在分娩期孕婦的NK細(xì)胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值比妊娠早期的孕婦和妊娠晚期的孕婦體內(nèi)的NK細(xì)胞、CD56+CD16+/CD3-CD56+的比值明顯升高，在正常懷孕的各個(gè)時(shí)期外周血和蛻膜細(xì)胞中的NK細(xì)胞在含量、功能表型都存在差異。王春艷等通過研究將分離的供鼠NK細(xì)胞添加到預(yù)處理方案和MHC半相合骨髓移植后的免疫耐受關(guān)系中發(fā)現(xiàn)加入NK細(xì)胞預(yù)處理的組比單純照射組和MHC半相合組的生存期長且NK細(xì)胞預(yù)處理組無病理學(xué)表現(xiàn)，在MHC半相合骨髓移植的模型中證明移植之前將CDl6+、CD56+的細(xì)胞增添到移植的預(yù)處理方案中，可刺激供鼠產(chǎn)生免疫耐受現(xiàn)象。蔡琳等研究發(fā)現(xiàn)在孕婦懷孕的早期母體內(nèi)的滋養(yǎng)細(xì)胞能夠通過調(diào)節(jié)使蛻膜淋巴細(xì)胞的增值反應(yīng)降低，使得蛻膜CD56+NK細(xì)胞的自然殺傷力受到抑制，從而使胎兒能夠在母親體內(nèi)健康生長。以上說明NK細(xì)胞與免疫耐受有很大的相關(guān)性。

綜上所述，胎兒對母親是半同種的外界移植物。妊娠是一個(gè)非常復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)過程，與許多因子有關(guān)，任何一個(gè)因子出現(xiàn)問題，都有可能導(dǎo)致妊娠的失敗，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、不孕等等情況的發(fā)生。如果能夠破解妊娠免疫的機(jī)制，將會降低流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率，對不孕的治療效果也會大大提高，同時(shí)也將為由于妊娠而出現(xiàn)的高血壓、糖尿病、胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良等各種疾病尋找新的治療藥物及治療辦法。