基于ITK多圖譜配準的腦部皮質下核團的分割研究

聶秀玲 劉任遠 陸加明 張 冰 孫 鈺 萬遂人#?

1（東南大學醫學電子學實驗室，南京 210096）

2（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學影像科，南京 210008）

基于ITK多圖譜配準的腦部皮質下核團的分割研究

聶秀玲1劉任遠2陸加明2張 冰2孫 鈺1萬遂人1#?

1（東南大學醫學電子學實驗室，南京 210096）

2（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學影像科，南京 210008）

大量研究表明，阿爾茨海默癥（AD）的病變與大腦皮質下核團的萎縮息息相關，某些核團的萎縮（如海馬）可能成為AD疾病早期診斷的標志，而皮質下核團的分割是研究核團萎縮模式的重要前提。基于AD患者和正常人各30例3DT1W-MR圖像，先結合直方圖分析和三維形態學分析方法對圖像進行腦組織提取，后采用ITK配準算法將10個腦圖譜圖像經兩階段分別配準到提取腦組織后的圖像空間。第一階段實現基于均方差的仿射配準，第二階段實現基于互信息的B樣條形變配準，兩階段的配準均采用線性插值法和梯度下降的優化搜索方法。最后采用STAPLE融合算法，對配準后得到的10個目標圖像進行圖像融合，得到最終的分割結果。結果表明：除尾狀核外，分割得到的其余6對核團的體積與常用的FSL-FIRST算法的分割結果無統計學差別（P＞0.05）；AD患者的右側伏核和雙側海馬發生萎縮（P＜0.05）。因此，基于ITK配準框架的多圖譜配準分割方法能有效分割MR圖像上邊界不明確的皮質下核團。

皮質下核團；多圖譜分割；圖像配準；ITK

引言

阿爾茨海默癥（Alzheimer′s disease，AD）是一種伴隨各種認知功能障礙的慢性神經系統退行性疾病，患者一旦出現疾病癥狀，病情會快速加重，它是導致癡呆癥的最主要的病因。調查表明，60%～70%的癡呆是由AD轉化而來的［1-2］。目前，對AD沒有行之有效的治療方法，其治療的關鍵在于對AD的及早診斷，從而采取措施延緩病情［3］。

大量醫學研究表明，大腦的皮質下核團與記憶、學習、空間導航等功能息息相關［4-5］，這些核團主要包括7對，分別為左右側海馬、伏核、杏仁核、尾狀核、蒼白球、殼核和丘腦。醫學研究者發現，AD患者的海馬、丘腦、杏仁核等結構較健康對照組會出現統計學意義上的顯著萎縮［6-10］，并且這些核團的萎縮與臨床量表評分具有顯著相關性，從而推斷AD疾病的成因或許與皮質下核團有關。因此，對皮質下核團的分割，對研究AD疾病的成因以及早期診斷都非常有意義。

由于皮質下核團在MR圖像上的灰度強度值非常相似，像素值高度重疊，并且各核團的輪廓不清晰可辨，因此采用傳統的基于灰度信息或邊界信息的圖像分割方法均不能得到良好的分割效果［11］。目前，國外對于皮質下核團的分割主要集中在3種方法：一是基于圖譜的分割算法［12］；二是基于統計建模的分割算法［3，11］，三是基于形變模型的分割算法［13］。而國內關于皮質下核團的分割研究主要集中在對海馬體的分割［3，14-15］，對其他核團（如丘腦）的分割研究較少。以上提到的3種分割算法都需要大量的手工描繪的核團圖像作為訓練集進行統計建模，而核團的精確勾勒需要依靠經驗豐富的神經影像專家，這項工作無疑需要耗費大量的人力和時間。但是對于基于圖譜的分割算法，開源項目MICCAI 2012 Multi-Atlas Labeling［16］提供了由專家標記的大腦各結構的圖譜圖像，從而節省了研究者訓練圖譜的工作。

ITK是一個強大的開源的醫學圖像處理平臺［17］，提供了多種圖像配準算法，被越來越多地應用于實際的2D/3D醫學圖像處理中。本研究利用ITK配準框架，實現三維MR圖像的多圖譜配準，采用先仿射配準后形變配準的流水線處理，將多個圖譜圖像配準到同一個目標圖像，得到多個已配準的目標圖像，再采用STAPLE融合算法對這些標簽圖像進行融合，實現大腦7對皮質下核團的分割。

1 材料和方法

1.1 材料

圖譜采用的MR圖像來源于免費數據庫OASIS（Open Access Series of Imaging Studies，http：//www.oasis-brains.org/）［18］，這些 MR 圖像被應用于項目MICCAI 2012 Multi-Atlas Labeling，由神經影像學專家標記大腦各結構，共成功標記了28個大腦皮質下的結構，所有圖像的分辨率均為1 mm×1 mm×1 mm。該項目共提供了15組已經分割好的圖譜圖像。

實驗圖像數據均由南京鼓樓醫院提供，掃描設備是飛利浦Achieva 3.0T磁共振成像儀。采用三維turbo快速回波T1WI加權序列掃描來獲取全腦結構圖像。序列參數如下：重復周期（TR）/回波時間（TE）＝9.7 ms /4.6 ms，翻轉角（flip angle）＝8°，層厚（slice thickness）＝1 mm，FOV（field of view）＝256 mm ×256 mm，平面內分辨率1 mm×1 mm，掃描層數為192。

1.2 方法

1.2.1 圖像預處理

為了降低算法運算量，提高運算效率和分割精度，需要將圖像中的非腦部組織剔除，只保留腦部組織。常用的腦組織提取工具是FSL-BET［19-20］，但BET算法對本研究采用的圖像數據的腦提取準確率較低，其閾值參數的選取范圍為［0，1］，設置的閾值過大或過小，會造成圖像的過/欠分割，最壞情況下，即使設置的閾值覆蓋［0，1］，腦組織提取的效果也不好。因此，本研究結合直方圖分析和形態學處理的算法進行腦組織的提取［21］。

算法思想是計算圖像的灰度直方圖，用等能量的高斯曲線與直方圖曲線進行兩次擬合，第一次獲得圖像與背景之間的閾值，第二次獲得腦部組織與頭骨等非腦部組織之間的閾值，兩次閾值處理后得到初始的腦部二值圖像，然后使用SDC Morphology工具箱進行三維形態學處理，得到腦組織提取后的圖像。具體算法流程如下：

1）獲取圖像的灰度直方圖，用等面積的高斯曲線擬合直方圖，取兩曲線間最大差值的灰度值為閾值；

2）取兩個閾值，一個用于消除圖像背景，另一個用于獲得腦部組織，處理后得到一個初始的brain mask；

3）對初始的brain mask進行3D的二值形態學處理，先腐蝕后膨脹處理，再獲取圖像的最大連通域，得到剝腦后的brain mask；

4）對剝腦后的brain mask恢復對應像素點中原始的灰度值，得到最終剝腦后的圖像。

算法的關鍵在于兩次曲線擬合時選取的面積的百分比A1和A2，以及腐蝕膨脹處理時結構因子的半徑r1、r2的大小。A1、A2分別表示第一、二次擬合的高斯曲線的面積與圖像直方圖曲線總面積的比值。在本研究中，參數設置為A1＝70%，A2＝30%。圖1顯示了高斯曲線擬合圖像直方圖的過程，其中t1和t2為求得的兩個閾值。

圖1 高斯曲線擬合圖像直方圖Fig.1 Fitting image histogram using Gaussian curve

1.2.2 基于多圖譜配準的分割方法

配準實質上是一個尋找目標圖像和模板圖像之間的對應變換函數的過程［14］。基于圖譜配準的分割方法是把分割問題看作配準問題，將已經分割好的模板圖像（即圖譜圖像）映射到待分割圖像上。如圖2所示，多圖譜分割算法是將多個已標記好的圖譜配準到目標圖像上，得到多個分割后的label圖像，然后采用圖像融合策略處理label圖像，從而獲得最佳的分割結果。從15個圖譜中隨機選擇10個圖譜，分別將10個圖譜配準到待分割圖像中。

1.2.3 ITK配準框架

ITK是一款開源、跨平臺的醫學圖像處理軟件包，包含一個C++類庫，其封裝了多種圖像配準的相關算法，并且支持 Png、Dicom、Meta、Nifty、VTK 等多種圖像格式［17］。研究者只需要根據實際需要調用相應算法的函數接口，無需關心算法內部的具體實現細節。圖3顯示了ITK的圖像配準框架，包括5部分：輸入圖像、插值算法、空間變換、相似性測度和優化器，各模塊功能如下：

1）相似性測度：用于衡量圖像配準的程度。

圖2 基于多圖譜配準的圖像分割流程Fig.2 Flow chart of multi-atlas based segmentation

2）空間變換模型：用于約束浮動圖像形變到參考圖像的方式，一般采用多個參數指定特定的形變。

3）插值算法：浮動圖像經過變換后，像素坐標可能落在非整數區域，通過圖像插值函數計算出合適的坐標，并將對應像素變換到該點。

4）優化算法：用于尋找形變模型的最優參數，從而獲得能量函數的最優值。

圖3 ITK醫學圖像配準框架Fig.3 Registration framework of ITK

1.2.4 基于ITK的多圖譜配準的實現

1.2.4.1 相似性測度

ITK提供多種相似性測度的類，本研究使用了均方和互信息作為配準的相似性尺度。

1）均方。均方尺度計算圖像A和B中用戶定義的區域的方形像素在亮度上不同程度的均方值，即

式中，Ai是圖像A的第i個像素，Bi是圖像B的第i個像素，N是涉及的像素的數目，理想情況下MS(AB)的值為0。

2）互信息。交互信息測量一個隨機變量（一幅圖像中的圖像亮度）傳遞給另外一個隨機變量多少信息，交互信息以熵的形式定義為

式中，H(A)是隨機變量A的熵，H(A，B)是A和B的聯合熵。

互信息定義為

1.2.4.2 仿射配準

仿射變換的效果是將直線映射為直線，保持直線之間的平行性，可以實現圖像的平移、旋轉、剪切與縮放［17］。因此往往使用仿射變換對圖像進行預配準，然后使用形變配準進行全局的精確配準。ITK軟件包提供了itk：：AffineTransform類實現一個由旋轉、縮放、剪切和平移組成的仿射變換。在3D空間上的一點應用仿射變換的效果可表示為

式中，Mij中系數能夠表示旋轉、各向異性的縮放和修剪，Ti定義了每個維上的平移，Ci是用戶設置的旋轉中心的坐標。

ITK配準方法中的每個成分都應該先被實例化，每一個配準要素都是通過New（）方法創建的，并且通過各自的itk：：SmartPointer賦值。定義輸入圖像的像素類型為float，圖像維數為3，定義相似性尺度為itk：：MeanSquaresImageToImageMetric，優化器為itk：：RegularStepGradientDescentOptimizer，使用默認的線性插值算法，并使用itk：：CenteredTransformInitializer初始化中心變換的旋轉和平移。

1.2.4.3 B-spline形變配準

B-spline變換是常用的非線性配準算法，能將圖像的直線映射為曲線，更合理地描述目標結構的形變和位移。ITK中的 Itk：：BSplineDeformableTransform類可以解決變形配準的問題，空間變換后產生一個變形域，域中的變形向量賦值給空間中的每個點。因為BSplineDeformableTransform的參數空間由所有與BSpline網格的結點有關聯的變形集合構成，因此配準精度隨網格控制點分辨率的增加而增加，本實驗設置B-splined網格結點大小為5×5。

1.2.5 STAPLE算法實現圖像融合

STAPLE 算法的目標是利用函數f(D，Tr｜p，q)的似然函數估計性能水平參數（p，q）。f(D，Tr｜p，q)的最大化實現了參數（p，q）的最優值［22］，可表示為

式中：D為N×R的矩陣，表示圖譜對應的標記圖像的每個像素在每個分割中的結果；R為標記圖像的數量；N為每個圖像的體素個數；Tr表示用于與分割結果進行對比的人工分割的參考圖像。

1.2.6 統計學處理

為減少不同的頭顱體積對測量數據的影響，對所測的7對核團體積進行標準化處理，即Vs＝Vi·Va/Vh。Vs為標準化后的核團體積，Vi為原始測量的核團體積，Va為平均顱腔體積，Vh為個體顱腔體積。

采用SPSS 21.0統計分析軟件，完成數據處理、統計分析。對本研究算法與FIRST算法測得的7對核團體積進行左右側比較，以及對本研究算法測得的核團體積進行AD患者與健康對照組之間的比較。比較均采用兩樣本t檢驗統計方法，以P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 提取腦組織

圖4（a）顯示了兩例分別用直方圖分析法和BET工具提取腦組織的圖像。可見，對于第1例圖像，直方圖分析法剝腦后得到的腦組織更加完整，輪廓更加圓滑。而對于第2例圖像，BET工具的剝腦精度明顯不及直方圖分析法，與大腦連著的頸部組織并不能剔除，存在欠分割現象。圖4（b）為用戶操作界面，分為載入圖像、保存圖像、參數設置、顯示等模塊。參數的默認設置為A1＝0.7，A2＝0.3，r1＝3，r2＝7，實驗中采用的是默認參數設置。

2.2 ITK三維配準

圖5顯示了圖譜圖像配準到待分割圖像的效果。未配準前，由于兩幅圖像間的差異大，因此不能顯示在同一圖像空間。圖5（c）顯示了經仿射配準后的圖像（彩色部分）與原圖像之間的差異，可以看出，圖像整體上已經被配準到待分割圖像的空間，只是邊緣輪廓部分未完全匹配，而再經過形變變換更加精細的配準后，圖譜與原圖像完全貼合，包括邊緣部分（見圖5（d））。

2.3 圖像融合

采用STAPLE算法進行圖像融合，得到最終的皮質下核團結構的分割，其結果如圖6所示。其中，（a）中的10幅圖像分別代表10個圖譜配準到目標圖像得到的label圖像，（b）是10幅圖像經融合后得到的分割圖像，（c）是使用FSL-FIRST工具分割同一例圖像得到的核團結構。圖中只顯示了丘腦、殼核和尾狀核核團，由于角度原因，其他核團沒有顯示。

圖4 預處理結果。（a）直方圖分析法和BET對相同圖像的腦提取效果對比；（b）提取腦組織的用戶操作界面Fig.4 Result of pre-processing.（a）Comparison of brain tissue extraction on the same images between histogram analysis and BET；（b）User interface for brain tissue extraction

2.4 算法評估

表1顯示了本研究算法和FIRST算法所測7對核團體積的統計學比較。除了雙側尾狀核外，兩種分割算法在其余6對核團體積經t檢驗統計學方法比較，均無顯著統計學差異（P＞0.05）。將本算法應用于AD患者和健康對照組，其t檢驗比較結果如表2所示（30例AD患者和30例健康對照組在年齡、性別上沒有統計學差異），這30例AD患者在右側伏核和雙側海馬上均發現體積顯著減少（P＜0.05）。

圖5 圖像配準結果。（a）配準前的待分割圖像；（b）配準前的圖譜圖像；（c）仿射配準后的圖像與原圖像的疊加顯示；（d）形變配準后的圖像與原圖像的疊加顯示。Fig.5 Result of image registration.（a）Target image before registration；（b）Atlas image before registration；（c）Image after affine registration is overlay displayed on the original image；（d）Image after deformation registration is overlay displayed on the original image

圖6 圖像分割結果。（a）Label圖像；（b）本算法分割的核團；（c）FSL-FIRST算法分割的核團Fig.6 Result of image segmentation.（a）Label images；（b）Segmentation of subcortical structures in our study；（c）Segmentation of subcortical structures using FSL-FIRST algorithm

表1 本算法和FIRST算法所測核團體積的組間差異Tab.1 Group differences of volumes of 7 pairs structures between our algorithm and FIRST algorithm

表2 AD患者與健康對照組的7對核團體積的組間差異Tab.2 Group differences of volumes of 7 pairs structures between AD patients and normal controls

3 討論和結論

過去對AD疾病的結構學測量一般是基于感興趣區域的測量方法。然而，這種方法需要人工勾畫感興趣區，不僅費時費力，而且要求勾畫者具有較高的影像學和解剖水平。由于操作人員個人主觀因素的影響，不同人勾畫出的感興趣區也存在客觀性誤差。由于以上原因，近年來，學者們趨于采用自動分割方法進行AD疾病的結構學測量，其中使用最廣泛的工具是FIRST。

FIRST是一種強大的自動分割三維結構MR圖像中皮質下核團結構的工具。研究人員證實，FIRST的分割結果與手動分割結果相當一致，各核團體積間并無統計學差異［23］。學者們使用FIRST進行海馬等結構的體積測量，并且得到了良好的結論［6，8-9］。然而，FIRST 對圖像對比度要求較高，在預處理階段，對某些圖像的處理達不到預期要求（見圖4（a）），導致之后的分割結果不理想。另外，FIRST工具是基于Linux系統開發的，一切操作依靠于命令行代碼，對于醫師來說，操作上存在一定困難。

本研究提出的算法基于Windows操作系統，采用基于ITK多圖譜配準算法分割皮質下的結構。基于圖譜配準的分割方法是一種強大的自動分割算法，被廣泛應用于圖像中復雜結構的分割。根據選擇的圖譜數量，可分為基于單圖譜、基于平均形狀圖譜和基于多圖譜配準的分割3種。基于多圖譜配準的分割方法由于圖譜數量增加，可在一定程度上減少分割結果的誤差，其被證明對克服不同個體的差異性、降低圖譜選擇的不確定性有更好的效果，分割精度更高。在本實驗中，基于ITK多圖譜配準算法和FIRST算法在雙側伏核、杏仁核、海馬、蒼白球、殼核和丘腦的體積測量上經t檢驗比較無顯著統計學差異（P＞0.05）；另外，30例AD患者在右側伏核和雙側海馬上均發現體積顯著減少（P＜0.05）。

海馬在空間導航、語義和情景記憶中起著非常重要的作用。眾多研究表明，海馬萎縮與AD患者的記憶障礙息息相關。最近的研究表明，在AD患者中，海馬的CA1亞區出現明顯的萎縮，尤其是在以后會轉變成AD的輕度認知障礙患者中［24］。除了海馬外，伏核參與了學習和執行功能的信息整合，并且與動機、獎勵和厭惡等認知處理緊密相關。伏核是紋狀體的一部分，其與海馬和杏仁核的邊緣結構和前額葉皮層具有密切聯系。學者們發現，晚發性AD患者的伏核體積會出現顯著減少［25］，但是伏核在認知功能下降中的作用還有待研究。

本研究通過對AD患者的7對核團結構的體積分析，得出雙側海馬和右側伏核均出現顯著萎縮。結果表明，海馬和伏核的結構變化能作為區分AD和正常老年人的一種客觀性指標。從De Jong等的研究發現，AD患者的海馬較輕度認知障礙者明顯萎縮，這與本研究的結果是一致的［6］。綜合這種體積指標和其他研究報道的識別AD的敏感指標，未來可構建更為有效的計算機輔助診斷系統。

關于大腦皮質下核團結構萎縮模式的研究一直是AD疾病研究領域的熱點，因此分割出腦部核團結構至關重要。本研究提出了利用基于ITK配準框架的多圖譜分割方法，結合STAPLE融合策略，對與AD疾病息息相關的7對皮質下核團結構進行分割，得到的分割結果與被廣泛使用的FIRST算法的結果較為一致（雙側尾狀核除外）。實驗結果表明，基于ITK配準框架的多圖譜分割方法能有效應用于大腦深部復雜結構的分割問題中。本研究的局限性在于僅僅研究了各核團結構的體積變化，而沒有對核團的形態變化做出分析，這也將是下一步工作的研究方向。

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Multi-atlas Segmentation of Brain Subcortical Structures Based on ITK Registration Framework

Nie Xiuling1Liu Renyuan2Lu Jiaming2Zhang Bing2Sun Yu1Wan Suiren1#?

1（Lab of Medical Electronics，Southeast University，Nanjing210096，China）

2（Department of Radiology，Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School，Nanjing210008，China）

Numerous studies indicated that the process of Alzheimer＇s disease（AD）was closely correlated with atrophy of subcortical structures.Atrophy of some subcortical structures like hippocampi，could be a biomarker of early diagnosis of AD，which makes the segmentation of subcortical structures very important.Based on 3DT1W-MR images of 30 AD and 30 normal controls，we firstly performed brain tissue extraction combining histogram analysis and three-dimensional morphological processing method，then registered 10 brain atlas to the preprocessed image based on ITK registration framework.A two-stage images registration was applied to register multiple atlas on the subject MR scan.First，we applied affine registration with mean squares as metric.Second，B-spline transform based on mutual information model was applied to further registration.In the twostage registration method，linear interpolation model and the optimizer named regular step gradient descent were used.After registration，STAPLE algorithm was achieved to perform image fusion on the obtained 10 registered images to get the final segmented image.The results show that all volumes of subcortical structures except caudate show no statistical differences between our method and FSL-FIRST algorithm（P＞0.05）；bilateral hippocampus and right nucleus accumbens suffer atrophy in AD（P＜0.05）.Our experimental data shows the validity of the multi-atlas-based segmentation method on segmentation of the brain subcortical structures.

subcortical structure；multi-atlas segmentation；image registration；ITK

R318 文獻標志碼：A 文章編號：0258-8021（2017）05-0529-07

10.3969 /j.issn.0258-8021.2017.05.003

2016-12-23，錄用日期：2017-03-17

?通信作者（Corresponding author），E-mail：srwan@seu.edu.cn