軟組織肉瘤近距離治療的研究進展

李學敏，王俊杰

北京大學第三醫院放療科，北京 100191

軟組織肉瘤是一組異質性間葉來源的惡性腫瘤，其病理類型復雜，發病率低、致殘率和病死率高，臨床處理十分棘手。手術作為軟組織肉瘤的一線治療方式，在其治療中發揮了舉足輕重的作用。隨著醫學、計算機科學和物理學的飛速發展，放射治療為越來越多的患者帶來福音。近距離治療是放射治療的重要組成部分，近年來獲得了極大的發展，且其臨床療效及安全性不斷提高，越來越廣泛地應用于軟組織肉瘤的治療中。本文將對軟組織肉瘤近距離治療的研究進展作一綜述。

1 軟組織肉瘤的臨床特征

軟組織肉瘤是一組具有不同臨床特征和病理學特征的罕見的間葉來源的惡性腫瘤，大約不超過成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的12%[1-3]。美國每年新診斷的軟組織肉瘤患者為12 390例，死亡患者為4990例[3]。軟組織肉瘤的病理學圖譜十分復雜，根據WHO分類標準，軟組織肉瘤包含超過100種不同的組織學亞型，最常見的亞型包括未分化的軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤、促纖維增生性小圓細胞腫瘤、血管肉瘤、孤立性纖維瘤、侵襲性纖維瘤病等[2]。目前有多個病理分級的評價系統。美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推薦三級分類方法：“1級”為分化良好，低級別；“2級”為中等分化；“3級”為分化差，高級別[2,4]。

軟組織肉瘤最常見的臨床癥狀為逐漸增大的無痛性腫物，部分患者可能出現疼痛或腫瘤壓迫癥狀，少數患者出現全身癥狀，如發熱、體重減輕。軟組織肉瘤可以發生于全身各部位，最常見的發生部位為四肢。美國外科醫師協會統計了4550例軟組織肉瘤患者的腫瘤發生部位，其中，發生于臀、股及腹股溝區的患者占46%，發生于上肢的患者占13%，發生于軀干的患者占18%，發生于腹膜后的患者占18%，發生于頭頸部的患者占9%[5]。約25%的軟組織肉瘤患者在接受了成功的原發腫瘤病灶的治療后發生遠處轉移。如果患者的腫瘤直徑﹥5 cm，且腫瘤深達筋膜，病理分級為中或高級別，其軟組織肉瘤的遠處轉移率則將大大增加，可以達到40%～50%[6-7]。最常見的轉移方式是血行轉移，肺是最常見的轉移部位。Christie-Large等[8]對1770例軟組織肉瘤患者進行了為期7.5年的隨訪發現，首次診斷時，約10%的軟組織肉瘤患者發生遠處轉移，其中，83%的遠處轉移發生于肺；如果腫瘤深達筋膜、級別高，患者發生肺轉移的概率將大大增高。

2 軟組織肉瘤的手術治療

手術是軟組織肉瘤的一線治療方式。對于位置表淺或深部的小病灶（腫瘤直徑﹤5 cm），如果能夠廣泛切除（切緣距離腫瘤邊緣﹥1 cm）或者存在筋膜屏障的完整切除，這些都是單純手術的指征[9-11]。如果受到解剖因素的限制，應在充分權衡復發風險及并發癥發生率的前提下盡可能實現根治手術，并對手術邊緣進行預估[12]。如果腫瘤直徑大、有局部復發的危險因素、病理類型對放化療敏感，則應聯合術前或術后放療和（或）化療。術前放化療能夠起到降期、降低手術難度、降低腫瘤復發風險的作用。如果術后病理提示切緣距離腫瘤邊緣﹤1 cm或切緣陽性，如果存在再次手術可能且不明顯影響患者器官功能的情況下，強烈建議進行二次手術治療以獲得陰性切緣。Zagars等[13]對666例接受手術治療的軟組織肉瘤患者進行了研究，其中，295例患者經術后二次手術治療，該研究發現二次手術可以明顯提高軟組織肉瘤患者的局部控制率。肉眼殘余病灶常常提示患者預后較差，術后輔助放療可以提高患者的局部控制率，但很難達到滿意的效果[14]。對于切緣距離腫瘤邊緣﹤1 cm或切緣陽性，但因腫瘤鄰近重要血管、神經或骨而無法進行二次手術的患者，建議行術前新輔助放化療或術后輔助放療[15-16]。對于手術切緣不確切的患者，也建議行術后放療。是否進行術前或術后放療也應充分考慮腫瘤的病理類型，如黏液脂肪肉瘤對放療敏感，建議行常規術前新輔助放療[17]。

3 軟組織肉瘤的外照射治療

外照射治療在軟組織肉瘤的治療中占重要地位。對于高齡、心肺功能差而不能耐受手術、腫瘤鄰近重要血管或臟器而手術風險極高或因為各種原因不愿接受手術的軟組織肉瘤患者，外照射治療應作為一線治療的最佳選擇。已有研究報道外照射治療對軟組織肉瘤的細胞毒性作用及其在軟組織肉瘤綜合治療中的地位[18-19]，尤其對于老年患者，外照射治療能夠帶來總生存率的獲益[20]。如果患者因身體狀況不能接受手術或拒絕手術，建議行單純外照射治療，局部控制率為30%～60%[21]。

對于大多數中、高級別的軟組織肉瘤患者而言，術前或術后放療是標準的治療選擇[22]。已有研究表明，保肢手術聯合放療與截肢手術的生存率相似[23-24]。如果患者有術后局部復發的危險因素，如切緣距離腫瘤邊緣近或切緣陽性、為既往手術后復發二次手術后、腫瘤直徑﹥5 cm、病變位于深部或突破表面筋膜、病理分級為高級別、年齡﹤50歲等，具有局部外照射治療指征[25]。對于位于四肢或軀干的高級別軟組織肉瘤，除非廣泛切除且切緣陰性，否則建議行術后外照射治療[26]。對于切緣陽性的中等分化的軟組織肉瘤，也建議患者行術后外照射治療[23]。對于低級別的軟組織肉瘤，外照射治療起到的作用十分有限，但如果出現腫瘤復發，也可考慮外照射治療。

進行外照射治療的時機仍充滿爭議。有研究顯示，相對于術后放療，術前放療能夠提高患者肢體功能的保留程度，但是傷口并發癥的發生率升高[27]。同時，推遲術后放療的時間并未明顯降低局部控制率[28]。術前放療因腫瘤病灶明確，可以實現更精確的放療計劃、更小的放療范圍和劑量，同時可以實現“氧增強效應”。術前放療可以實現降期，降低手術難度，從而提高保肢率，降低局部復發風險[29]。但是術前放療可能影響患者手術傷口的愈合，因此，放療后應間隔3～6周再進行手術治療。對于切緣距離腫瘤邊緣﹤1 cm或切緣陽性的中、高級別軟組織肉瘤，建議行術后放療[30]。通常于傷口愈合后進行術后放療。相較于術前放療，術后放療的傷口并發癥少，術中腫瘤標本完整且未經放射線照射，病理診斷準確。但是術后放療無明確的腫瘤病灶，照射范圍及劑量均較術前放療增加。已有研究證實，術后放療能夠提高患者的局部控制率[16]。但是，Al Yami等[31]研究顯示，對于低級別、高分化的脂肪肉瘤，術后放療并不能提高局部控制率。

腫瘤直徑、部分及鄰近臟器結構可能影響外照射劑量的分布，從而影響臨床療效，是否需要外照射治療聯合近距離治療目前仍未達成共識。美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）早期數據顯示，對于切緣陽性的軟組織肉瘤患者，外照射治療聯合近距離治療能夠獲得更好的局部控制率[32]，但是后續的一些研究并未發現局部控制率的差異[14]。對于切緣陽性的軟組織肉瘤患者，不同形式的放療均可能帶來局部控制的獲益[14]，可能影響應用外照射治療以及近距離治療的因素包括腫瘤級別、手術情況以及腫瘤直徑[33]。近距離治療聯合外照射治療被推薦用于之前未接受過放療的疾病復發的患者[34-37]。同時，對于既往接受外照射治療、腫瘤病灶出現局部復發或進展的患者，再程放療的療效及風險需要仔細評估。對于危及器官劑量已達上限或腫瘤區域劑量受限的患者，可考慮接受近距離治療。

4 軟組織肉瘤的近距離治療

近距離治療是放射治療的重要組成部分。相較于外照射治療，近距離治療可能存在以下優勢：術中近距離治療可以在可視條件下對瘤床及高危區域進行照射，劑量坡度更陡，從而在提高處方劑量的同時盡可能減少危及器官受量，術后近距離照射開始的時間更早，且治療周期短，花費少[38]。目前尚無大規模隨機對照研究系統對兩種治療方式進行比較，但并不是所有的病灶都適合采用近距離治療。單純近距離治療在周圍組織受量上存在優勢，但是受限于受照體積[38]。對于一些腫瘤體積較大或需要進行高危區域預防性照射的患者，以及可以應用標準射野的病灶而言，應用外照射治療更好。在某些情況下，可將兩種治療方式相結合，例如先進行大野的外照射治療，之后對于特定區域利用近距離治療來局部推量。Cortesi等[39]回顧性研究了107例中-高危原發性或復發性軟組織肉瘤患者，外照射治療處方劑量為46 Gy，局部近距離治療推量為20 Gy，5年局部控制率為80.9%，5年總生存率為87.4%。

在近距離治療中，劑量率是一個重要的指標。低劑量率（low dose rate，LDR）治療常常使用的是碘線或粒子。單純LDR治療的局部控制率在66%～96%，而有研究報道，LDR近距離治療聯合外照射治療的局部控制率在78%～100%。就并發癥發生率而言，單純LDR組的并發癥發生率在10%～12%，而近距離治療聯合外照射治療的并發癥發生率波動于 2.3%～13.8%[40]。Alekhteyar等[32]報道了105例廣泛切除術后的患者，包括接受單純LDR治療的患者和接受LDR聯合外照射治療的患者，兩組患者的2年局部控制率分別為90%和82%，兩組患者的2年局部控制率比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。但是對于切緣陽性的患者而言，接受近距離治療聯合外照射治療的患者，其局部控制率為90%，高于接受單純近距離治療患者的59%；接受近距離治療聯合外照射治療的患者，其傷口并發癥的發生率為26%，接受單純近距離治療患者傷口并發癥的發生率為38%，兩組比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。Laskar等[41]報道了50例廣泛切除術后的兒童患者，他們接受了近距離治療或近距離治療聯合外照射治療，接受近距離治療和近距離治療聯合外照射治療患者的局部控制率相當（78%vs84%），差異無統計學意義（P﹥0.05）。Andrews等[33]報道了86例患者的臨床資料，其中，接受單純外照射治療的患者有61例，接受近距離治療聯合外照射治療的患者有25例，采用近距離治療的決定因素是鏡下切緣陽性。兩組患者的5年總生存率分別為82%和72%，局部控制率分別為90%和83%，兩組比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。然而，在單因素分析中，Ⅲ期患者應用外照射治療聯合近距離治療的局部控制率較其他期別患者有所提高（100%vs62%）。Laskar等[42]的一項回顧性研究中，共納入155例原發性腫瘤廣泛切除術后的患者，其中，55例患者采用單純近距離治療，100例患者采用近距離治療聯合外照射治療，無病生存率以及總生存率在位于淺表的腫瘤直徑﹤5 cm的腫瘤患者中最高，劑量﹥60 Gy是影響患者局部控制率、無病生存率、總生存率最顯著的因素。與外照射治療聯合近距離治療比較，單純采用近距離治療的患者，其并發癥較少。

放射性粒子是低劑量率近距離治療的一種常用方式，能夠作為不可進行手術的軟組織肉瘤患者的治療選擇。Yang等[43]報道了對于不能手術的腹膜后軟組織肉瘤患者，125I粒子植入治療能夠有效緩解患者的疼痛，該研究共入組23例患者，平均每例患者植入了70.87枚放射性粒子。患者術前的VAS評分為7.4分，術后24 h以及1、3、6、12、24、36個月的VAS評分分別為7.6、2.3、2.0、1.2、1.5、1.4、2.5。因此，目前的結果顯示，對于不可進行手術的軟組織肉瘤患者而言，125I粒子植入是一種有效的姑息治療選擇。放射性粒子挽救性治療復發軟組織肉瘤是安全有效的。Li等[44]回顧性分析了18例術后或放療后復發的軟組織肉瘤患者，全部患者均接受125I粒子植入，以此作為挽救性治療措施，中位隨訪時間為20個月，中位植入粒子數目為35枚，中位劑量為147.1 Gy；中位局部控制時間為41個月，1、2、3、4、5年局部控制率分別為 78.8%、78.8%、78.8%、26.3%、0；中位生存期為32個月，1、2、3、4、5年生存率分別為 76.6%、61.3%、39.4%、39.4%、39.4%。Yao等[45]回顧性分析了10例兒童復發或轉移性軟組織腫瘤應用125I粒子作為挽救性治療的病歷資料，其中位隨訪時間為27.5個月，中位植入粒子數目為34.5枚，中位劑量為170.3 Gy。所有患者的總緩解率為80%（8/10），其中，完全緩解率為20%（2/10），部分緩解率為60%（6/10）。1、2年的局部控制率分別為70.1%、62.3%，中位局部控制時間為70.6個月；1、2年的總生存率分別為68.6%、57.1%，中位生存時間為65.3個月。隨訪期間未觀察到嚴重的神經及血管不良反應。Ren等[46]回顧性研究了110例成年軟組織肉瘤患者的臨床資料，他們在保肢手術后接受了永久性125I粒子植入治療，患者的中位隨訪時間為43.7個月，局部控制率、無病生存率和總生存率分別為74%、54%和77%；嚴重的傷口并發癥需進行二次手術的發生率為4.5%，神經損傷的發生率為1.8%。Fairweather等[47]將125I粒子固定于網格上治療深部體腔軟組織腫瘤取得了較滿意的療效，共治療46例患者，其中位隨訪期為34.8個月，5年照射野內復發率、局部復發率、遠處轉移率分別26.2%、54.2%、54.1%；5年總生存率為47.2%，中位生存時間為44個月。但是研究團隊指出該療法并發癥的發生率較高，48%（22/46）的患者出現了并發癥，其中，24%（11/46）的患者發生了3～4級并發癥，6例患者需要經皮介入，5例患者需進行再次手術治療。因此，使用該治療方式需要謹慎。

高劑量率后裝機治療在近些年越來越普遍，隨著步進源技術的進步，高劑量率（high dose rate，HDR）近距離治療的安全性及劑量分布均得到很大的改善。有研究報道了單獨應用HDR的治療效果[34,36,48-51]。Itami等[36]報道了25例患者共26處病灶接受HDR治療，總劑量為36 Gy，共6次，患者的5年局部控制率為78%，其中，切緣陽性患者的局部控制率約為43.8%，切緣陰性或無手術史患者的局部控制率約為93%。所有的局部復發都在治療體積之外。因此，如果患者切緣陽性，在應用HDR治療的基礎上聯合外照射治療存在獲益可能。Koizumi等[50]報道了16處病變應用HDR治療，劑量為40～50 Gy，共7～10次，每日2次，總療程為4～7 d，局部控制率為50%。在8處未被控制的病灶中，63%是肉眼可見的陽性切緣。Nag等[51]回顧性分析了15例兒童應用HDR單純治療的臨床資料，總劑量為36 Gy，共12次，局部控制率為80%，3～4級遠期不良反應發生率為20%。大部分研究報道都是外照射聯合HDR治療的效果[34-35,37,49,52-54]。Sharma等[55]回顧性分析了52例無遠處轉移的軟組織腫瘤患者，全部患者均接受了手術及術后輔助放療，在圍術期接受了HDR近距離治療，總劑量為16 Gy，共4次，每日2次。中位隨訪期為46個月，無患者出現局部復發，12例患者出現遠處轉移，5年總生存率為67%，5年無病生存率為63%；3例患者（5.7%）發生了傷口并發癥，5例患者（9.6%）發生了皮膚/皮下軟組織纖維化[55]。Petera等[34]回顧性研究了45例軟組織腫瘤患者，其中一部分患者接受單純HDR治療（30～45 Gy），另一部分患者接受HDR（15～30 Gy）聯合外照射治療（40～50 Gy），結果顯示HDR聯合外照射治療的局部控制率優于單純HDR治療。San Mignel等[35]在應用外照射45 Gy的基礎上，依據切緣情況對患者聯合應用16 Gy或24 Gy的HDR，9年局部控制率為77.4%。切緣陽性患者的局部復發風險為切緣陰性患者的4.4倍；3～4級不良反應的發生率為30%，主要與傷口愈合有關。

目前，尚無隨機對照研究比較HDR和LDR近距離治療的療效。Pohar等[56]發表了一項回顧性對照研究，共納入37例患者，其中，27例患者接受了LDR治療，17例患者接受了HDR治療。平均外照射劑量約為50 Gy，LDR處方劑量為15 Gy，HDR平均劑量為13 Gy，共3～4次，每日2次。LDR的局部控制率為90%，HDR的局部控制率為94%。HDR組嚴重并發癥（3～4級）的發生率為6%，低于LDR組的30%。Laskar等[41]回顧性研究了接受原發病灶廣泛切除的兒童患者的臨床資料，全部患者均接受了近距離治療，但并未全部接受外照射治療。單純LDR組患者的局部控制率為77%，單純HDR組患者的局部控制率為92%，兩組比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。

近距離治療能夠在提高處方劑量的同時盡可能減少危及器官的受量，是一種安全有效的治療方式，目前多應用于術中治療、外照射治療后局部推量、既往放療后的復發挽救性治療等[38-39,43-45]。對于初始治療的患者，首選單純外照射治療、單純近距離治療還是兩者聯合治療尚無大規模的臨床試驗支持；同時對于近距離治療時機及劑量率的選擇，也有待新的臨床研究數據提供指導。

5 小結

軟組織肉瘤是一組異質性間葉來源腫瘤，手術治療是其一線治療方式。但常常由于腫瘤位置、直徑等原因，難以達到廣泛切除。已有研究證實，保肢手術聯合術后放療與截肢手術生存率相當，手術聯合術后放療已經成為標準治療方式。近距離治療作為軟組織腫瘤綜合治療的重要組成部分，其安全性和有效性已得到證實。近距離治療也可作為復發性軟組織肉瘤的挽救性治療方式。目前關于近距離治療與外照射治療應該在何種情況下聯合使用、HDR與LDR治療的對比及聯合應用仍缺乏相關研究。我們期待著近距離治療在軟組織腫瘤中的作用得到充分發揮。

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