IL- 6/STAT 3通路與炎癥相關結腸癌關系的研究進展

楊晰，張瑞

鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州450052

炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是累及回腸、直腸、結腸的一種特發性腸道炎癥性疾病，臨床常表現為腹瀉、腹痛，甚至可有血便。IBD包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）。UC是結腸黏膜層和黏膜下層連續性炎癥，疾病通常先累及直腸，逐漸向全結腸蔓延，腹瀉、腹痛和黏液膿血是UC最主要的癥狀，大便中含血、膿和黏液。UC患者腹瀉伴便中含血，輕者每日2～4次，嚴重者可達10～30次，呈血水樣。CD可累及全消化道，為非連續性全層炎癥，最常累及部位為末端回腸、結腸和肛周。腹瀉是CD患者的常見癥狀，多數每日大便2～6次，糊狀或水樣，一般無膿血或黏液，與UC相比，便血量少，鮮血色少。

1 IBD與結腸癌的關系

在西方國家，受飲食習慣、遺傳因素等影響，IBD較為常見。歐美和北美人群中，CD的發病率和患病率分別為（5～10）/105萬和（50～100）/105萬；UC的發病率和患病率分別為（10～20）/105萬和（100～200）/105萬[1-2]。2010年世界胃腸病學組織臨床指南中提到，在已經發現有IBD的發展中國家中，UC的發病率大大高于CD的發病率[3]。在中國，近年來報道的UC和CD病例也明顯增多，患病率分別為11.6/105萬和1.4/105萬，且這一統計數據相對保守[4]。

目前，IBD的發病機制尚不清楚，但大多數研究認為是多因素相互作用導致的，如環境、遺傳、感染及免疫因素，其中，腸黏膜免疫系統異常對IBD的發病具有至關重要的作用。由于IBD的患病群體多為青壯年，給社會發展和家庭生活質量均帶來了較大影響，因此引起了醫療界的高度重視。1997年Sartor[5]曾提出“在IBD的發病中存在免疫調節異?！边@一假說。在這一假說發表后，越來越多的業內學者認為，IBD確實是一種自身免疫性疾病。

腸道中的慢性炎癥與結腸癌密切相關，Ekbom等[6]研究認為，UC患者中結直腸癌的發病率高于一般人群約20倍。一直以來，炎癥與腫瘤的關系都備受關注，炎癥與腫瘤轉化領域也有大量的研究，結果證實二者確實存在相關性，在慢性炎癥部位，腫瘤的發生率明顯高于非炎癥部位，而炎癥組織中細胞因子的過表達被證實可誘導腫瘤的發生發展。研究者還發現，腫瘤組織中存在炎癥細胞和相關的細胞因子，在腫瘤和炎癥的發展過程中，存在著相同的通路和靶分子[7]。流行病學研究證實，在使用了一些非甾體抗炎藥物后，某些腫瘤的發病率和病死率均發生了不同程度的下降，而慢性炎癥的存在增加了腫瘤的發生率[8]。鑒于這些研究結果，越來越多的學者致力于IBD與結腸癌關系的研究，結果發現，慢性炎癥發生的過程中能夠產生炎癥細胞因子，如白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等，這些細胞因子能夠通過破壞機體的免疫細胞（如Th1細胞、巨噬細胞等），對機體和組織進行破壞，從而促進腫瘤的發生與發展[9]。同時也有報道證實，慢性炎癥能夠加速腫瘤的發展，其具體機制可能是在炎癥發生發展的過程中誘導了部分基因發生突變，抑制了細胞凋亡，促進了部分組織血管的產生，進而加速了組織供能[10]。

2 IL- 6/STAT 3通路誘導腫瘤細胞凋亡

IL-6是一種多功能的細胞因子，可介導免疫和炎癥反應。IL-6能夠在炎癥環境下抑制細胞凋亡[11]。有文獻報道，腫瘤的發生與慢性炎癥有關[12]。Grivennikov等[13]探討了IL-6在炎癥相關腫瘤發生發展中的作用，結果發現IL-6能夠促進腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腸上皮細胞增生。在多種人上皮腫瘤中，均可以檢測到IL-6水平的升高，它與骨髓癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宮內膜癌、胃癌、食管癌的發生均有關[14]。研究表明，使用IL-6抗體可以中和IL-6的作用，抑制異種移植瘤的生長[15]。因此，阻斷IL-6介導的信號通路對上述類型的腫瘤有潛在的抑制作用[16-18]。

IL-6信號通路通過IL-6受體、gp130和JAK激酶發揮作用。IL-6能夠誘導激活JAK家族的3個成員，分別為信號轉導及轉錄激活因子3（signal transduction and activatoroftranscription 3，STAT3）、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）[12,19]。STAT3是一種原癌基因，在多種惡性腫瘤中均能檢測到STAT3的存在[20-23]。STAT3相關通路是腫瘤相關炎癥的主要通路，能夠誘導多種炎癥相關基因的產生。多種環境因素，包括紫外輻射、化學致癌劑的接觸、感染、應激及香煙等，均能通過細胞因子受體、toll樣受體、腎上腺素受體和膽堿受體激活STAT3[23-24]。當STAT3的第705位酪氨酸被磷酸化時，STAT3被激活。磷酸化的STAT3分子發生二聚化進而入細胞核，結合特定的DNA片段，誘導促增殖和抗凋亡相關基因的轉錄，如Bcl-2、Bcl-xl、IL-17、IL-23、MCL-1和survivin[21-22,24-27]。激活的STAT3也能夠通過調控缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，促進腫瘤血管生成[28-32]。因此，STAT3是腫瘤治療的潛在靶點。研究顯示，從基因層面干擾STAT3的表達，能夠誘導腫瘤細胞凋亡[23,31]。

越來越多的研究證實，STAT3誘導的腫瘤是由IL-6信號通路調控引起的。因此，IL-6/STAT3通路被認為是治療腫瘤的潛在靶點，尤其是在IL-6/STAT3升高的腫瘤患者中。研究表明，肝癌患者的IL-6水平是健康成年人的25倍，IL-6水平升高與肝癌有著密切聯系[32]。

3 IL- 6/STAT 3通路與炎癥相關結腸癌的關系

Janus蛋白酪氨酸激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAK）/信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路是一條信號轉導通路，在體內細胞因子的刺激下進行信號的傳遞。它的組成相對簡單，主要分為3個部分，酪氨酸激酶相關受體、JAK及STAT。該信號通路在細胞的增殖、分化、凋亡和免疫調節等方面發揮著重要的作用。其中，能與磷酸化的酪氨酸結合的Src同源區2（SH2）結構域介導了包括細胞生長、分化、凋亡以及炎癥和免疫反應在內的多種生物學過程，該結構域是一種潛在的胞質轉錄因子家族。STAT通過SH2結構域與酪氨酸磷酸化的細胞因子受體結合，發生磷酸化后即被活化，活化的STAT在細胞質內形成同源或異源二聚體，然后進入細胞核，作用于特定的調節物質，從而誘導靶基因的轉錄激活。在STAT家族中，STAT3發揮著極其重要的作用。研究表明，將小鼠的STAT3基因敲除后，即使少量的脂多糖也可以導致小鼠發生感染性休克甚至死亡，其機制是STAT3能夠促使體內的巨噬細胞產生白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10是一種抗炎因子，而特異性敲除STAT3后，小鼠的IL-10水平降低[33]。Neufert等[34]研究顯示，STAT3的總水平及其激活后的磷酸化形式均在UC和CD患者中高表達，且與組織的損傷程度呈正相關。說明STAT3通路可能是IBD的基本信號轉導通路。由此認為，STAT或許可以作為IBD治療的新靶點，其機制為阻斷激活的STAT信號通路，從某種程度上抑制炎癥細胞因子的表達。

研究顯示，在結腸癌患者的血清和腫瘤組織中發現了高表達水平的IL-6，且其表達水平與患者的腫瘤大小、轉移情況、預后和生存率均有關[35]。另有研究發現，在促進腫瘤轉移灶的形成方面，IL-6受體發揮著至關重要的作用，其機制可能是受體調節了結腸腫瘤細胞與血管內皮細胞的黏附[36]。這些結果表明，IL-6對結腸癌的發生具有重要作用，也預示其有可能成為結腸癌治療的潛在靶點。同時有研究者在宮頸鱗狀細胞癌中也觀察到了IL-6/STAT3信號通路的激活[37]。

4 IL- 6/STAT 3通路對炎癥相關結腸癌的治療價值

細胞因子具有多種生物學功能，包括調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、損傷組織的修復及細胞生長等，它是免疫原和絲裂原及其他刺激劑誘導細胞產生的低分子量的可溶性蛋白。根據功能的不同，細胞因子可分為白細胞介素、集落刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子、轉化生長因子、生長因子、趨化因子家族等。細胞因子主要與調節機體免疫應答、造血功能和炎癥反應有關。在免疫應答過程中，多種細胞因子對細胞的相互作用、生長和分化有重要的調節作用。細胞因子與其受體結合后，能夠調節對應靶基因的表達，其主要是通過不同途徑的信號通路將信息傳入細胞核。促炎細胞因子，如白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）增多，抗炎細胞因子，如白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-10和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）減少，能夠引發腸黏膜表面的免疫反應發生異常，并促進慢性炎癥的發生。在IBD的發生發展中，細胞因子發揮了重要的促進作用，目前有關阻斷促炎細胞因子和應用人類重組抗炎細胞因子治療IBD已取得一定成果。但是，如何以細胞因子為靶點對IBD進行治療，以及細胞因子在IBD患者中的具體作用機制和功能狀態等問題，依然需要進行探討。

筆者查閱大量動物實驗及部分臨床試驗發現，對IL-6/STAT3通路進行干擾，能夠有效治療IBD。其具體方法是使用IL-6受體的單克隆抗體對IL-6通路進行阻斷，或使用人工合成試劑對通路下游的gp130進行干擾[38-40]。也有動物實驗表明，通過阻斷IL-6/STAT3信號通路，可對小鼠前列腺癌、黑色素瘤以及胃腸腫瘤產生明顯的抑瘤作用，其潛在機制可能是下調了該信號通路下游Bcl-xl蛋白的表達，從而誘導了細胞凋亡[41]。以上結果均證實，抑制IL-6/STAT3通路能夠達到抑制腫瘤的目的。也有研究表明，在化學誘導法建立的小鼠腸炎相關性結腸癌模型中，轉化生長因子能夠抑制結腸腫瘤的生長，其機制為轉化生長因子能夠阻斷IL-6/STAT3通路，并抑制IL-6的生成[42]。這都為未來通過抑制IL-6/STAT3通路治療結腸癌提供了理論依據。

5 小結

對炎癥與腫瘤相互關系及IL-6/STAT3信號通路的深入研究，可為治療炎癥相關腫瘤提供新的思路及理論依據。一些新藥的開發可以以IL-6/STAT3為靶點進行篩選，通過抑制該通路上的相關基因及下游抗凋亡基因的表達，從而對IBD和炎癥相關結腸癌的發生發展進行控制，未來有可能成為治療該類疾病的有效手段。