三陰性乳腺癌的輔助治療進展

于琦，王鋼樂

首都醫科大學附屬北京婦產醫院乳腺科，北京100000

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型的乳腺癌亞型，占所有乳腺癌的15%～20%[1]。其分子特點為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達均為陰性，由Bryan等[2]于2006年首次明確提出這一概念。TNBC的惡性程度高、侵襲性強、復發率高、治療手段有限，故預后較差，對內分泌治療及抗HER2靶向治療均不敏感。在手術治療的基礎上，目前臨床公認化療是TNBC主要的輔助治療手段，但療效仍欠滿意。本文就TNBC的治療進展作一綜述。

1 化療

臨床上，將蒽環類及紫杉醇類藥物納入TNBC輔助化療方案已基本達成共識，但總體預后仍較差，而鉑類藥物的療效仍無確切證據證明。研究顯示，與環磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶基礎上序貫多西他賽相比，環磷酰胺+表柔比星+卡培他濱基礎上序貫多西他賽和卡培他濱可以提高乳腺癌患者的無復發生存率（P=0.018）[3]。研究報道，TNBC患者采用以蒽環類和紫杉類為基礎的新輔助化療后的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率明顯高于非TNBC患者[4-5]。研究表明，乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的TNBC患者對鉑類更為敏感[6]，4個療程單藥順鉑化療可使其pCR率達到22%[7]。晚期姑息化療的TNBC患者對于蒽環類和紫杉類藥物多已耐藥，而吉西他濱和順鉑因具有協同效應可作為治療選擇[8-9]。化療藥物與分子靶向藥物結合的臨床試驗也在廣泛開展中。

2 分子靶向治療

Lehmann等[1]通過對587例TNBC患者的基因芯片數據進行聚類分析，將其分為6種亞型：基底細胞樣1型（basal-like 1，BL1）、基底細胞樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調節亞型（immunomodulatory，IM）、間充質型（mesenchymal，M）、間充質干細胞樣亞型（mesenchymal stem-like，MSL）和管腔雄激素受體亞型（luminal androgen receptor，LAR）。DNA損傷修復基因突變在TNBC中最為常見，包括TP53、RB1和BRCA1等基因的缺失。75%～80%的TNBC表現為BL亞型，而54%的BL并不表現在TNBC分子分型中[10]。Lehmann等[1]對各分子分型的TNBC進行體外藥敏實驗，結果發現各亞型細胞系的藥物敏感性不同，這為探索針對不同分子亞型的TNBC選擇有效的分子靶向治療提供了依據。

2.1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶

BRCA1和乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）作為兩種重要的抑癌基因，其缺失可導致DNA損傷[11]。超過75%的TNBC患者存在BRCA1缺失[12]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]在 DNA 損傷機制中發揮重要作用，PARP抑制藥可通過靶向治療BRCA1/2突變的TNBC而發揮療效。

2.1.1 奧拉帕尼（Olaparib）一項納入BRCA1/2突變的Ⅱ期臨床試驗將54例晚期乳腺癌患者隨機平均分為兩組，分別接受兩種奧拉帕尼口服劑量（400 mg和100 mg，bid），患者的總有效率分別為41%和22%[13]。這一研究為奧拉帕尼治療BRCA1/2突變的乳腺癌提供了有利的證據。

2.1.2 Iniparib一項Ⅱ期臨床試驗納入123例TNBC患者，將其隨機分為吉西他濱+卡培他濱治療組和吉西他濱+卡培他濱+Iniparib治療組，結果顯示后者具有更高的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）（33.9%vs55.7%）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）（32.3%vs52.5%），無進展生存時間（progression-free survival，PFS）及總生存時間（overall survival，OS）亦有所延長（3.6個月vs5.9個月，P=0.012；7.7個月vs12.3個月，P=0.014）[14]。另一項Ⅱ期臨床試驗結果提示，對于BRCA1/2突變的TNBC患者，Iniparib新輔助化療的療效顯著[15]。一項Ⅲ期臨床試驗結果表明，Iniparib聯合吉西他濱及卡培他濱用于乳腺癌治療對于PFS及OS并無明顯的臨床獲益，可能與其缺乏PARP酶活性有關[16]。另外一項納入642例TNBC患者的Meta分析結果提示，Iniparib聯合化療組的PFS和OS較單獨化療組患者均延長（P=0.002，P=0.03）[17]。

2.1.3 維利帕尼（Veliparib）一項評價維利帕尼聯合卡鉑及紫杉醇治療BRCA1/2突變晚期TNBC患者的Ⅱ期臨床試驗發現，維利帕尼組患者的ORR高于對照組（77.8%vs61.3%），PFS（14.1個月vs12.3個月）和中位OS（28.3個月vs25.9個月）均長于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）[18]，可能與樣本量較小有關。另有研究表明，維利帕尼聯合卡鉑新輔助化療治療TNBC的pCR率較單用卡鉑高，差異有統計學意義（51%vs26%，P＜0.05）[19]。

2.1.4 TalazoparibTalazoparib具有抑制PARP及阻斷其作用的雙重機制。一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，Talazoparib在BRCA突變乳腺癌中的療效顯著，ORR為33%[20]。

2.2 血管內皮生長因子

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在TNBC患者中高表達，并在腫瘤侵襲、增殖及轉移的過程中發揮重要作用。一項Meta分析結果提示，貝伐珠單抗聯合化療組乳腺癌患者的中位生存期長于單獨化療組患者（8.1個月vs5.4個月，P＜0.05），而OS并未獲益[21]。RIBBON-2臨床試驗結果顯示，傳統化療聯合貝伐珠單抗組TNBC患者的PFS明顯長于單獨化療組患者（6.0個月vs2.7個月，P＜0.01）；OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[22]。舒尼替尼（Sunitinib）和索拉非尼（Sorafenib）是血管內皮細胞生長因子受 體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。一項Ⅲ期臨床試驗提示，多西他賽聯合舒尼替尼組乳腺癌患者的ORR明顯高于單用多西他賽化療組（55%vs42%，P=0.001）；兩組患者的PFS比較，差異無統計學意義（8.6個月vs8.3個月，P=0.265）[23]。另一項Ⅲ期臨床試驗提示，舒尼替尼應用于一線治療失敗的乳腺癌患者的PFS（2.8個月vs4.2個月）及OS（15.3個月vs24.6個月）均短于卡培他濱治療，故試驗已終止[24]。Ⅲ期RESILIENCE試驗納入537例晚期或轉移性HER2陰性的乳腺癌患者，結果提示卡培他濱聯合索拉非尼組與單用卡培他濱組患者的中位PFS和中位OS比較，差異均無統計學意義（5.5個月vs5.4個月，P=0.406；18.9個月vs20.3個月，P=0.930）[25]。而索拉非尼聯合紫杉醇一線治療[26-28]以及二線治療（聯合吉西他濱或卡培他濱）[28-31]乳腺癌的結果提示，二線治療患者的PFS延長（P=0.02），但OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。Ramucirumab為一種抗VEGFR抗體，一項有關HER2陰性轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗提示，多西他賽聯合Ramucirumab治療對乳腺癌患者的PFS及OS均無改善，而不良反應明顯增加[32]。

2.3 人類表皮生長因子受體

人類表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移及血管形成等，超過50%的TNBC患者存在EGFR高表達，但抗EGFR抗體治療的療效有限，證據尚不確切[33]。EGFR抑制劑西妥昔單抗聯合順鉑治療TNBC的Ⅲ期臨床試驗（BALI-1）結果顯示，聯合治療的ORR為20%，與單用順鉑的10%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[34]。另一種EGFR抑制劑帕尼單抗（Panitumumab）聯合紫杉醇及卡鉑應用于14例晚期TNBC患者的Ⅱ期臨床試驗提示，其ORR為46%，中位OS為2.4個月，中位PFS為3.6個月[35]。帕尼單抗聯合卡培他濱及吉西他濱治療轉移性TNBC的Ⅱ期臨床試驗結果提示，中位PFS為4.4個月，中位隨訪時間為11個月，ORR為42%[36]。一項評價西妥昔單抗聯合伊立替康及卡鉑治療轉移性乳腺癌對比單用伊立替康及卡鉑治療療效的臨床試驗結果提示，化療聯合西妥昔單抗治療的效果優于單獨化療[37]。

2.4 PI 3K/AKT/MTOR通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）在約10%的TNBC患者中過度表達，這一通路可發生PIK3CA突變、腫瘤抑癌基因INPP4B和PTEN缺失、AKT過表達、AKT3異位等不同類型的基因突變[38]。針對此通路的臨床試驗大多在進行中，目前尚無有意義的治療結果推出。

依維莫司是一種PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）通路阻斷劑，其聯合紫杉醇及蒽環類藥物化療的一項Ⅱ期臨床試驗納入了50例TNBC患者，結果顯示依維莫司聯合治療較單用紫杉醇及蒽環類藥物可提高臨床有效率（48%vs30%），但差異無統計學意義（P＞0.05），pCR并無獲益[39]。

2.5 雄激素受體阻斷藥

研究顯示，約10%的TNBC為LAR亞型，以高表達管腔型基因和雄激素受體及下游靶基因為特點，因此抗雄激素治療可作為此分型的靶向治療[1]。一項Ⅱ期多中心臨床試驗評價了口服非甾體類抗雄激素藥物比卡魯胺（Bicalutamide）在轉移性雄激素受體陽性的TNBC患者中的臨床療效，結果提示應用比卡魯胺后6個月的CBR為19%，中位PFS為12周[40]。另外一種雄激素受體阻斷藥恩雜魯胺（Enzalutamide）同樣在兩階段Ⅱ期臨床試驗中發揮積極療效，在第一階段，16周以上CBR可達42%；在第二階段，16周以上CBR為35%，PFS可達14.7周[41]。

2.6 免疫治療

近年來腫瘤免疫治療逐漸成為研究熱點。高表達腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的TNBC患者接受免疫治療可取得較好的療效[42]。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand-1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在調控腫瘤免疫的過程中發揮重要作用。CTLA-4可提高CD8+T細胞的抗腫瘤活性，抑制T細胞調控腫瘤免疫的功能[43]。PD-1可通過結合PD-L1及PD-L2負面調控T細胞，從而抑制抗腫瘤免疫反應[44]。PD-L1在20%～30%的TNBC患者中表達，其與TIL及腫瘤高浸潤率有關。因此，PD-1和PD-L1可作為治療TNBC的新靶點。一項ⅠB期臨床試驗評價PD-1單克隆抗體派姆單抗（Pembrolizumab）（10 mg/kg，靜脈注射，每周2次）在32例晚期TNBC患者中的療效，結果發現患者的耐受狀況較好，合并輕度關節肌肉疼痛、疲勞、皮疹等，治療反應明確，出現治療反應的中位時間為18周[45]。

PD-L1抑制劑Atezolizuma治療轉移性TNBC患者的Ⅰ期臨床試驗提示，8%的患者出現3～4級不良反應，9例可評價療效患者的ORR達33%[46]。另有研究顯示，抗PD-L1藥物Avelumab治療TNBC的客觀反應率達44.4%[47]。

2.7 其他

2.7.1 FGFR抑制劑成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）在約9%的TNBC患者中表達，而FGFR2僅在4%的TNBC患者中表達，二者在腫瘤細胞的分化、增殖、凋亡及轉移等過程中發揮重要作用，成為腫瘤個體化治療的新靶點[48]，目前還沒有評價FGFR抑制劑療效的臨床試驗結果報道，期待進行中的臨床試驗結果（NCT02202746）。

2.7.2 C-kit抑制劑研究表明，C-kit基因存在于11%～31%的BL亞型乳腺癌中[49-50]，C-kit過度表達提示患者可能會從TKI中獲益，但目前并沒有C-kit過度表達與C-kit及PDGFRA基因突變存在相關性的證據，只有少量乳腺癌患者應用C-kit抑制劑伊馬替尼（Imatinib）治療有效[51]。一項研究統計了171例TNBC患者的C-kit過表達率為42.1%，但只檢測到一種突變[52]。達沙替尼（Dasatinib）是另一種抑制Src和ABL激酶以及C-kit基因的小分子，可能作為針對C-kit陽性TNBC患者的潛在分子靶向藥物[53]。

2.7.3 Notch信號抑制劑乳腺癌Notch信號通路的異常激活與腫瘤細胞的增殖、凋亡以及腫瘤干細胞的活性有關。阻斷Notch信號通路可能對TNBC的治療具有積極作用。目前相關臨床試驗均在進行之中。

3 中醫藥治療

中醫藥治療作為傳統的醫療手段，在晚期惡性腫瘤的治療中發揮著重要作用。乳腺癌屬于中醫學中“乳巖”“乳石癰”等范疇，其病因病機為外因六淫內侵，內因先天稟賦不足，后天失養，肝氣郁滯，邪毒結于乳絡而成[54]。TNBC的病機是本虛標實，本虛以脾胃虛弱、肝腎虧虛為主，標實主要為氣滯、痰凝、血瘀、邪毒[55]。中醫學根據“虛則補之，實則瀉之”的原則，以“截斷扭轉”防止復發轉移[56]；化療屬于熱毒，治病同時亦可引起正氣損傷，氣血不和，脾胃升降失常（即惡心嘔吐等胃腸道反應），化療期間中醫藥治療以扶正為主，尤注意顧護胃氣。國內已有相關研究報道提示，中藥縮金膠囊聯合胸腺五肽以及口服蒺藜補腎合劑等中成藥治療TNBC，可以顯著改善免疫學指標，提高患者的生活質量，降低復發率，改善預后[57-58]。同時晚期腫瘤的中藥治療已在臨床積極開展，中（成）藥能夠減輕化療過程中的不良反應，同時可以延長患者的帶瘤生存時間。祖國傳統醫學博大精深，個體化用藥特點顯著，臨床用于統計的病例數較少，因此有待于進一步分類研究。同時抗腫瘤中成藥的研發亦需積極推進，為TNBC的治療提供更多有效的選擇。

綜上所述，TNBC是一種預后較差的異質性疾病，可在手術治療及傳統輔助化療的基礎上進行靶向治療。隨著各期臨床試驗的開展及結果發布，相信會有更多的分子靶向藥物逐步推出并應用于臨床，而中醫藥治療作為晚期腫瘤促免疫及扶正治療的有力輔助，同樣發揮著重要的支持作用。