放射性肺炎與肺癌患者生物學因素關系的研究進展

王樹斌，袁飛，武云，王月麗

包頭市中心醫院1腫瘤科，4檢驗科，內蒙古 包頭014040

2包頭醫學院腫瘤防治研究所，內蒙古 包頭014040

3內蒙古醫科大學附屬包頭臨床學院放射腫瘤教研室，內蒙古 包頭014040

放射治療對于不可手術的局部進展期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一種標準的治療方式，在肺部腫瘤的放射治療中，正常肺組織受到一定劑量的照射，就會造成不同程度的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）。典型的RP多發生在放療結束后的1～9個月，表現為干咳、低燒、胸痛和氣短，會出現缺氧、肺纖維化、炎癥、血管生成等病理過程[1]。RP是肺癌放射治療最關鍵的劑量限制因素，也是NSCLC預后的獨立負性因素[2]。臨床上由于RP的風險，限制肺癌的放射治療劑量，進而影響了治療效果。很多肺癌患者放療后會出現亞臨床的放射性肺損傷，包括肺功能減退和影像學改變，導致心肺功能儲備降低，影響預后。目前的研究發現患者自身的生物學因素如年齡、性別、吸煙狀態、基礎肺疾病、肺功能等與RP的發生密切相關[3-5]。本文針對肺癌患者的生物學因素與RP的關系進行綜述。

1 年齡

以往研究認為高齡患者的放射耐受性下降，從而一般給予損傷性更小的治療。Vogelius和Bentzen[4]對RP的危險因素進行的Meta分析發現，病變位置（左肺和右肺）、基礎病、性別與RP無相關性。但在兒童和青少年中，年齡與肺毒性顯著相關；而且對于年齡＜60歲或＜70歲的患者，相對年輕的患者出現RP的風險較低。

綜合2012年以前的13項研究的Meta分析顯示，高齡顯著增加了RP的風險[4]，但其他的一些研究卻未發現年齡與RP相關[5-9]。Schild等[10]對369例患者的研究發現，盡管放療后生存率相似，但年齡（≥70歲）是≥2級（OR=1.99）和≥3級（OR=8.90）RP預后的獨立影響因素。嚴重的RP（≥4級）一般多發生于老年人，年齡＜70歲RP發生率為1%，≥70歲RP發生率為6%。另一項研究發現，年齡≥68歲出現3級以上RP的風險增加，聯合年齡、劑量學因素和肺纖維化評分，可以進一步提高預測嚴重RP的效力[11]。而Jin等[6]對576例NSCLC患者的研究發現，對于≤60歲和＞60歲患者，3級RP的發生率無差異。

所以目前認為年齡是NSCLC放射治療中發生RP的危險因素，由于患者的個體差異，很難得到明確的cut-off值。在放療前綜合評估其他危險因素如一般狀態評分（performance status，PS）、肺功能，能夠提高預測RP的力度。

2 性別

目前性別與RP的關系尚不完全明確。女性的肺體積較小，且易于發生造成肺損傷的自身免疫性疾病。受到＜5 Gy放射劑量的絕對體積（spared from 5 Gys，sV5），與RP的風險顯著相關[5]。相同的放射野，女性的sV5小于男性。但是女性的腫瘤平均體積較小[12]，會在一定程度抵消sV5的不利影響。另一方面女性大多不吸煙，具有更好的肺功能儲備。一項研究顯示性別是3級RP預后的獨立影響因素，女性風險為15%，男性風險為6%[7]。而另一項研究顯示女性出現≥2級RP的風險更高[13]。

但是目前主要的研究和Meta分析都未發現性別與RP的風險相關[1,5,11,14-15]。因此，目前性別因素不認為是RP的主要影響因素。

3 吸煙狀態

吸煙與RP之間的關系仍存在爭議。在一些研究和Meta分析中，吸煙是RP的保護性因素[4,7-8,10]。不間斷吸煙者[7]、目前吸煙者[8]和最近戒煙者[16]，出現RP的風險都低于不吸煙人群。Jin等[6]對576例患者的研究發現，吸煙狀態是3級RP除劑量因素外唯一的生物學影響因素，未吸煙者出現RP的風險較高（37%），而在肺癌診斷時仍吸煙者出現RP的風險卻更低（14%）。

吸煙直接損傷肺臟，導致肺內廣泛的纖維化和無功能區，其對射線損傷的敏感度比灌注正常的肺臟低。吸煙導致的免疫抑制可能也是一個保護因素[17-18]。但是不能根據這些結果就鼓勵患者吸煙，因為吸煙本身不僅是肺癌的致癌因素，也是預后的獨立危險因素[19-20]。

事實上，吸煙通常會降低肺功能的儲備能力，即使中等程度的肺功能減退，也會導致呼吸功能衰竭風險升高。

4 肺基礎疾病

現在有兩種肺基礎疾病可能影響RP的發生：間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），尤其是急性加重的肺基礎疾病可能會增加RP風險[21]。

放療前存在ILD，更容易導致急性放射性肺損傷，進一步導致ILD急性加重。有研究報道，放療前CT可見的肺間質改變，出現≥3級RP的風險為26%，CT表現正常患者為3%[22]。另一項研究中，57%伴有肺間質改變的RP患者發生了4～5級RP，無肺間質改變的患者RP發生率只有2%[3]。Ueki等[23]研究報道，使用立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的 NSCLC 患者，ILD是有癥狀RP和嚴重RP的顯著危險因素。ILD患者中RP的發生風險顯著升高，伴有ILD和不伴有ILD的患者≥2級RP的發生率分別為55.0%和13.3%，≥3級RP的發生率分別為10.0%和1.5%。Yamaguchi等[24]報道亞臨床的ILD與SBRT治療后的RP無明顯關系，但亞臨床的ILD患者發生放射野外大面積RP的風險顯著升高。因此，對于放療前存在ILD的患者，特別是間質性肺炎的患者要特別注意，常規的肺安全劑量對于這些患者并不是安全的。

目前沒有一致的結果認為COPD是RP的危險因素。一些研究顯示COPD顯著增加了RP的風險[25-26]，而其他研究則未發現這種聯系[5-6,27-28]。Kimura等[26]采用CT對肺氣腫分級，發現肺氣腫分級與RP分級呈正相關。肺氣腫分級為0、1、2、3級及以上患者發生RP的風險分別為16.5%、9.1%、8.6%、54.0%。也有學者使用肺功能指標[第1秒最大呼氣量（forced expiratory volume at the 1st second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）]對COPD進行分級。Takeda等[9]發現采用SBRT治療肺癌，嚴重的COPD并不增加2級以上RP的發生風險，COPD患者較正常患者的RP更加輕微。

COPD對RP的影響包括兩方面：一方面，COPD的肺組織常處于過度充氣狀態，導致照射野內肺實質細胞更少，所以與ILD相反，COPD會提高放射的耐受性；另一方面，COPD患者肺功能本身處于臨界狀態，對于肺功能減退的耐受性較差，受到放射損傷后，更容易出現有癥狀的RP。綜合考慮，COPD并不是根治性放療的禁忌證，因COPD患者的耐受性與肺功能相關，故應在放療前考慮肺功能的狀態。

5 肺功能狀態

良好的肺功能是肺癌治療的基礎，可以減少治療后的肺部并發癥，肺功能很差的患者一般不適合進行積極的局部治療。在工作流程上，放療前需要進行肺功能檢查。一般選取FEV1、FVC、肺的一氧化碳彌散能力（diffusion capacity of lung for carbon monoxide，DLCO）作為反映肺功能的指標。

早期腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）研究推薦，放療患者的肺功能必須滿足FEV1＞0.85 L，后來改為FEV1＞0.75 L。目前關于肺功能與RP關系的問題存在爭議。一些研究報道肺功能基線（FEV1[7,29]，FEV1%[30]，DLCO%[31]或PaO2[32]）下降與有癥狀高風險的RP顯著相關；另一些研究未顯示出肺功能與RP之間的相關性[6,24,33-35]，例如一項260例患者的研究結果顯示，FEV1下降可能降低RP的風險，有輕微癥狀的RP的FEV1比無癥狀的RP更高，但差異無統計學意義（71.7%vs65.9%，P=0.077）[11]，進一步的單因素分析顯示，全肺平均劑量（mean lung dose，MLD）（P=0.008）與出現RP的風險相關。

肺癌放療患者的肺功能生理變化是十分復雜的，放療后腫瘤減小會減輕支氣管的壓迫和阻塞，提高肺通氣量。在早期的回顧性研究中發現，基礎FEV1更好的患者，在放療后肺功能下降明顯；而放療前FEV1較差的患者，放療后僅會出現中度的放射損傷，甚至會改善肺功能[36]。基礎肺功能較差的患者，由于缺氧受到的放射損傷會比正常患者更小。

最新的研究顯示，放射治療后肺的彌散功能比通氣功能下降更加明顯[37]。大多數患者放療后都會出現DLCO的下降，放療前DLCO≤50%，放療后更容易出現DLCO的顯著下降。然而放療后FEV1/FVC出現上升和下降的比例相似，缺乏特異性。總的肺功能是所有局部肺功能的總和，放射治療導致肺功能紊亂和潛在的損傷修復。由于肺組織功能的異質性，可以把全肺分成不同的區域：功能正常區、腫瘤導致的臨時肺功能障礙區、肺基礎疾病導致的低功能區、不可恢復的非功能區。Yuan等[38]研究提示，功能正常的肺組織更加容易受到放療的損傷，正常肺組織在放療后照射野的肺功能下降20.0%；由于肺基礎疾病導致的低功能區和不可恢復的非功能區本身已經出現功能下降，受到放射損傷后，肺功能分別下降9.3%和3.6%。腫瘤引起的暫時性肺功能障礙約占55.0%，這部分肺功能經過治療后可以部分或完全恢復正常。這些結果提示，肺并不是均一的器官，各個區域的功能是不一樣的，所以對于不同的功能區，同樣的放射劑量和體積，造成的肺損傷是不同的。

評估肺功能的影像也是研究的熱點，Bernchou等[39]通過分析調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）后局部肺組織CT密度的改變，間接研究肺功能的改變。目前單光子發射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）技術顯示肺局部的通氣（ventilation，V）和灌注（perfusion，P）功能圖像，通過定量顯示血管/肺泡單位的功能，可以更好地評估肺功能的分布和不同功能區的放射敏感性[40]。一些研究者在放療計劃中根據SPECT的結果，將肺功能異質性的因素考慮進去[41]，盡可能減少放療計劃中肺功能區的照射劑量[42]。目前由于SPECT為基礎的肺功能體積的研究數據較少，雖然難以替代CT為基礎的肺物理體積評估方法，但是通過對肺功能劑量-體積參數的評估，可能進一步減少肺損傷的發生。

Kazerooni等[43]對71例患者的前瞻性研究證明，基于SPECT肺灌注為基礎的肺功能體積IMRT放療計劃，在降低RP風險方面，明顯優于CT為基礎的放療計劃。通過對實驗結果進行多因素分析顯示，肺功能參數是一個獨立于腫瘤大小、腫瘤分期和總肺體積之外預后的獨立影響因素。而且加入肺功能參數后，可以提高RP預測的敏感度和特異度。根據肺的局部V/P功能得到的肺局部功能圖像[44]，進一步優化治療計劃[45]，對減少RP發生是很有幫助的。

評估肺功能的影像手段除了SPECT外，還有超極化3He和129Xe核磁共振成像[46]，4D-CT[47]等。而治療前PET的氟代脫氧葡萄糖檢查會增加放療后的呼吸困難[47]。在目前RP的研究中，功能影像已經顯示出優越性，但對于相關影像檢查所造成的潛在醫源性損傷，在今后的研究中應該格外注意。

綜上所述，肺癌患者自身的個體化生物學因素如年齡、性別、吸煙狀態、基礎肺疾病、肺功能等，與RP的發生密切相關。通過對這些危險因素進行的綜合評估，能夠在放療前評估不同患者個體發生RP的風險，從中篩選出高危患者，減少嚴重RP的發生。隨著今后臨床數據的積累，通過綜合考慮患者生物學因素，選擇更個體化的放射治療靶區的體積和劑量，能夠在減少RP的前提下，進一步提高治療效果。