食管癌放化療后局部復發挽救性治療的研究進展

常曉松，甄鵬，王俊杰

1赤峰市二二〇醫院腫瘤科，內蒙古 赤峰024006

2北京大學第三醫院腫瘤放療科，北京100191

食管癌是中國常見的消化道惡性腫瘤之一，70%～80%的食管癌患者就診時已是中晚期，根治性放化療后仍然會出現局部未控制或復發，二者的總發生率高達80%，5年生存率不足10%[1]。眾多學者對食管癌患者局部復發后的再治療進行了大量的研究和探索，如挽救性手術治療、再程放療、支架置入治療、光動力挽救性治療、化學治療和靶向治療等，到目前為止尚未明確孰優孰劣，本文將對這些治療方法進行綜述。

1 挽救性手術治療

1.1 開胸手術治療

食管癌根治性放化療后患者的局部復發，局部組織纖維化、血運差，增加了手術治療的難度，但是也有研究者進行了這方面的嘗試。Wu等[2]對2008年7月至2010年6月食管癌（cT1～3N0～1M0）根治性放化療后患者局部治療失敗后行挽救性手術治療的可行性和有效性進行了分析。挽救性手術組（A組）26例，R0切除率為69.2%，無術后死亡病例，術后并發癥的發生率為53.8%，其中肺部感染為30.8%、吻合口瘺為11.5%、心律失常為7.7%，中位生存期為11.1個月，2年生存率為23.1%；非手術組（B組）11例，給予二線化療和食管支架治療，患者的生存期為3.1～15.1個月，中位生存期為8.1個月。采用Kaplan-Meier法比較兩組患者的生存期，差異有統計學意義（P=0.013）。這提示對于首程根治性放化療后局部腫瘤殘留或局部復發的患者行挽救性手術可以使患者生存獲益，建議應用于一般狀況好及局部腫瘤殘留或局部復發病灶可以完整切除的患者。Chen等[3]也對此進行了研究，選取了95例I～Ⅲ期食管癌根治性放化療或單純放療后復發的患者，治療方法包括挽救性手術治療51例（其中41例行R0切除）、二程放化療36例、最佳支持治療8例。結果顯示，87例患者（包括挽救性手術51例、二程放化療36例）的5年總生存率為4.6%，手術組患者和放化療組患者1、3、5年的生存率分別為45.1%、20.0%、6.9%和51.7%、12.2%、3.1%，兩組患者的總生存率比較，差異無統計學意義（P=0.697），但是放化療組患者氣管食管瘺和食管穿孔的發生率高，接受最佳支持治療的8例患者均在12個月內死亡。Rice[4]的研究顯示，非M1、T4或淋巴結陽性的小病灶的復發食管癌患者才能從挽救性食管切除術治療中獲益。Schmidt等[5]研究納入92例食管癌患者，其中73例行食管癌根治性放化療后接受挽救性手術治療的患者（挽救性手術組）和19例接受新輔助放化療后行手術治療的患者（新輔助手術組）的治療效果進行了分析，結果顯示，挽救性手術組患者與新輔助手術組患者的中位生存期分別為24.2個月（95%CI：0.0～51.9）、30.7個月（95%CI：9.3～52.2），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組術后并發癥的發生率、圍手術期病死率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。Markar等[6]分析了食管癌放化療后患者立即行手術治療（立即手術組）與行挽救性手術的效果（挽救性手術組）。結果顯示，挽救性手術組308例患者中，腫瘤殘留234例，局部復發74例；立即手術組540例患者。挽救性手術組和立即手術組患者的3年無病生存率（39.2%vs32.8%）、3年總生存率（43.3%vs40.1%）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；挽救性手術組和立即手術組患者院內病死率（8.4%vs9.3%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但是挽救性手術組與立即手術組患者的吻合口瘺（17.2%vs10.7%）和手術部位感染的發生率（18.5%vs12.2%）比較，差異均有統計學意義（P=0.007、0.012）。分層分析顯示，局部復發患者的3年無病生存率（51.6%）高于局部腫瘤殘留患者（36.6%），但差異無統計學意義（P=0.095）；局部復發患者的3年總生存率（56.2%）高于局部腫瘤殘留患者（40.9%），差異有統計學意義（P=0.046）。建議有經驗的治療中心可以對經過選擇的食管癌患者行挽救性手術治療。Kumagai等[7]對根治性放化療后復發食管癌患者接受挽救性手術治療和再程放療的效果進行了系統評價和meta分析，結果顯示，接受挽救性手術治療的患者的生存期長于接受再程放療的患者，死亡合并風險比為0.42（95%CI：0.21～0.86，P=0.017），但是接受挽救性手術治療的患者圍手術期病死率高達10.3%。Farinella等[8]對208例行食管癌切除術治療的患者進行了分析，其中術前行放化療后立即手術32例，而根治性放化療后復發或失敗行挽救性手術16例，余160例患者行單純食管癌切除術，結果顯示，術前放化療后立即手術組和根治性放化療后挽救手術組患者均有較好的生存結果，而且術后并發癥的發生率和病死率均較低。Xi等[9]對590例根治性放化療后食管癌患者（182例鱗狀細胞癌和408例腺癌）復發模式進行了研究，結果顯示，腺癌患者的遠處（如骨、腦、肝）轉移率更高，而鱗狀細胞癌患者的局部復發率更高，建議對根治性放化療后鱗狀細胞癌患者行挽救性食管切除術治療。

1.2 微創手術治療

隨著內窺鏡技術的發展和隨訪監測的普及，越來越多的早期食管癌局部復發患者被發現，而采用內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）或內鏡下黏膜剝離術，可以降低開胸手術所致的圍手術期病死率和縮短住院時間。Makazu等[10]對274例（Ib、Ⅱ、Ⅲ期，非T4）食管癌患者的治療效果進行分析，其中9例在根治性放化療后獲得完全緩解的患者出現局部復發，加上2例腫瘤殘留患者，均進行EMR，挽救性手術后患者的5年生存率為41.6%，提示EMR治療可行。Hatogai等[11]報道了77例食管鱗癌患者在根治性化放療后行挽救性內鏡治療的效果，其中行EMR治療（EMR組）39例，光動力治療（photodynamic therapy，PDT）（PDT組）38例。EMR組患者的腫瘤完整切除率為84.6%，PDT組患者的完全緩解率為65.8%。22例患者出現局部復發而無遠處轉移。僅接受一次或者多次挽救性內鏡治療的34例患者的生存期為5年。所有患者的5年無局部復發生存率為59.6%，病灶直徑≥1/4食管周徑是唯一有統計學意義的危險因素，風險比為3.10（95%CI：1.35～7.15，P=0.008）。所有患者的5年總生存率為48.4% ，風 險 比 為1.96（95%CI：0.98～3.92，P=0.055），放化療前T分期越晚，患者生存期越短。因此，對食管鱗癌根治性放化療后局部復發的患者行挽救性內鏡治療，可以取得令人滿意的局部控制效果和生存結果；對放化療前T分期較高和挽救性內鏡治療前大病灶（病灶直徑≥1/4食管周徑）的食管鱗癌患者，建議密切隨訪。Kondo等[12]對根治性放化療后復發食管癌患者行挽救性EMR后的預后因素進行了探討，認為EMR對控制殘留腫瘤或者復發表淺食管癌是安全、可行的，經單因素和多因素分析證實放化療前臨床分期為T1～2N0是食管癌患者預后良好的重要預測因子。

2 再程放療

在中國，由于大多數食管癌患者就診時已處于疾病的中晚期，失去了手術治療的時機，或者因為年齡較大且合并心肺疾病而不能行手術治療，或者因為本人的原因拒絕手術治療。絕大多數食管癌患者接受了根治性放化療，取得與手術治療相當的效果，其中RTOG85-01試驗確立了食管癌根治性放化療的治療地位。研究結果顯示，接受放化療（放療劑量為50 Gy）和單純放療（放療劑量為64 Gy）的患者5年生存率分別為26%和0[13]。但是同手術一樣，食管癌根治性放化療后，大多數患者在2年內復發[14-16]，主要是食管病灶瘤床的局部復發率為44%～61%[17]，甚至高達86%[15]；還有異時性多原發腫瘤、區域淋巴結復發。復發食管癌，尤其首程是常規根治性放療或者放化療的患者，病灶鄰近的正常組織，如雙肺、心、脊髓等，受到照射的體積大、劑量多，增加了再程放療的困難。在局部復發病灶的控制與正常組織的保護之間，如何權衡利弊，顯得尤為重要。很多學者對此進行了探索和研究。

2.1 放療方式選擇

放療方式一般包括外照射、腔內照射或外照射聯合腔內照射。外照射可以分為常規外照射、三維適形（或調強）外照射。

2.1.1 單純外照射Fakhrian等[18]對54例復發食管癌（rcT1～4，rcN0～1或 cM0）（37 例鱗癌，17例腺癌）患者行挽救性放療的效果進行了分析，其中根治性放化療后8例，單純外科手術治療33例，新輔助放化療后手術治療13例。從首程治療到復發的間隔時間為4～79個月，中位間隔時間為19個月；局部吻合口復發率為63%、區域淋巴結復發率為30%、吻合口和區域淋巴結同時復發的比例占7%；挽救性放療劑量為30～68 Gy，中位放療劑量為45 Gy。隨訪時間為10～105個月，中位隨訪時間為38個月；癥狀緩解率為68%；中位生存期為12個月（95%CI：7～17個月）；中位無復發時間為8個月（95%CI：4～12個月）；1、2、3年生存率和無復發生存率分別為（55±7）%、（29±6）%、（19±5）%和（44±7）%、（22±6）%、（15±5）%。放療劑量≥45 Gy、適形放療與更好的預后相關。因此，建議挽救性放療采取三維適形放療，放療劑量≥45 Gy。Zhou等[19]選取了114例食管癌根治性放化療后局部復發的患者，其中挽救性放療組55例，非挽救性放療組59例。挽救性放療組患者和非挽救性放療組患者的中位總生存期、1年生存率、2年生存率、3年生存率分別為20個月、83.6%、41.8%、21.8%和14個月、57.6%、16.9%、8.5%（P=0.003）。挽救性放療可以改善食管癌患者的總生存率和復發后的生存率，尤其是挽救性放療劑量＞50 Gy和復發間隔時間＞12個月的患者獲益更明顯。徐文靜等[20]報道了34例首程放療后局部復發的食管癌患者行常規分割的三維適形放射治療的效果，患者的癥狀緩解率為91.2%，1、2年生存率分別為35.3%、8.8%，提示二程三維適形放療是一種有效的食管癌治療方法，但二程放療后患者的并發癥發生率高，需要嚴格掌握放療的適應證。Katano等[21]報道了6例食管癌患者放化療后局部復發再放療的效果。6例患者接受同步放化療，其中3例患者接受超分割放療，另外3例患者接受常規分割放療。化療方案為奈達鉑（第1天）和口服S-1（S-1是5-氟尿嘧啶口服制劑）（第1～14天）。6例再放療患者的生存期為1.9～33.3個月，中位生存期為13.6個月。這一結果提示，無論再放療聯合化療還是不聯合化療，均可以取得令人滿意的治療效果，不良反應可耐受，是不能手術患者一種不錯的治療選擇。

2.1.2 單純腔內照射 外照射后復發的食管癌患者，脊髓一般受到一定劑量的照射，采用支架置入后的后裝近距離放療具有腫瘤照射劑量大、周圍正常組織損傷小的特點，通過單次大劑量照射可以有效地殺滅腫瘤細胞。劉連英[22]報道了32例單純行腔內放療的食管癌患者，采用192Ir高劑量率后裝治療機，參考點選擇放射源軸中心線10 mm，參考點劑量為6 Gy，7天照射1次，總照射劑量為24 Gy；患者的平均生存期為9.8個月，食管壁外膜受侵襲的患者建議接受外照射治療。王若雨等[23]對12例外照射后復發的食管癌患者行支架置入加腔內放療。采用192Ir高劑量率后裝治療機，參考點選擇黏膜下0.5 cm，參考點劑量為8～10 Gy，7～10天照射1次，總照射劑量為30～40 Gy；患者的生存期為4～18個月，平均生存期為11.7個月。孫云川等[24]應用192Ir后裝機對18例食管癌首程放療后局部區域復發的患者行腔內放療，單次照射劑量為4～5 Gy，照射4～6次，總照射劑量為16～30 Gy；腔內照射范圍為病灶上下外放1.0 cm，參考點選擇距中軸外10 mm。18例患者的總有效率為94%，臨床癥狀緩解率為81%；放射性食管炎2級4例、3級2例，放療后5個月出現食管狹窄行胃造瘺術治療1例；14例死亡，其中腫瘤相關死亡12例，非腫瘤相關死亡2例。18例患者的1、2、3年局部控制率和生存率分別為72%、44%、33%和61%、22%、17%；生存期為5.5～45.0個月，中位生存期為12個月。食管癌放療后局部復發的患者接受腔內后裝治療的效果較好且可以明顯改善癥狀。德國Nicolay等[25]對原發和復發食管癌患者接受高劑量率腔內近距離放療的效果和不良反應進行了分析。這項研究中，36例食管癌患者接受了近距離放療。中位隨訪時間為3個月。隨訪期間內鏡檢查顯示，18例患者獲得完全緩解；24例局部復發，原發腫瘤組患者和復發腫瘤組患者1、2年無復發生存率分別為51%、51%和11%、6%；18例患者的中位總生存期為18個月；原發腫瘤組患者和復發腫瘤組患者的1、2、3年生存率分別為63%、50%、30%和60%、25%、6%。最常見的不良反應是輕度吞咽困難，8例患者發生局部3級不良反應，未見4級或5級不良反應。腔內近距離治療安全、有效；相對吞咽困難而言，嚴重不良反應的發生率低。

2.1.3 外照射聯合腔內照射Tamaki等[26]比較了表淺食管癌患者外放療結束后低劑量率與高劑量率腔內近距離加量治療的療效及安全性。這項研究納入54例I期表淺食管癌患者，外照射采用常規分割照射，照射劑量為56～60 Gy。低劑量率（low dose rate，LDR）組19例，單次照射劑量為5 Gy，放療2次；高劑量率（high dose rate，HDR）組35例，單次照射劑量為3 Gy，放療3次。兩組患者的放療均在2周內完成。54例患者的5年總生存率、特異性生存率、局部控制率分別為61%、86%、79%。LDR組患者和HDR組患者的5年總生存率、特異性生存率、局部控制率分別為68%、83%、84%和58%、85%、75%，兩組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。54例患者中，8例局部復發患者接受了挽救性腔內近距離治療，6例患者治愈。2級以上的食管晚期放射損傷：LDR組4例，HDR組1例；2級以上的心臟、肺晚期放射損傷：LDR組1例，HDR組1例。建議表淺食管癌患者在根治性放療后，因醫學原因或高齡不能接受手術治療時，可以給予高劑量率腔內近距離治療。

2.2 放療劑量的探索

因患者既往放療是根治性治療，所以放療劑量較高，正常組織和器官也受到不同程度的照射，增加了二程放療照射劑量選擇的難度；同時，復發部位的解剖位置、復發病灶的長度、既往有無化療、復發間隔時間均會影響二程放療照射劑量的選擇。Shioyama等[27]發現，照射劑量≥60 Gy患者的2、5年生存率與照射劑量＜60 Gy的患者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；但是照射劑量≥50 Gy的患者2、5年生存率與照射劑量＜50 Gy的患者比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。盧馳等[28]對挽救性放療的照射劑量進行了研究，結果顯示，照射劑量＜45 Gy組患者與照射劑量≥45 Gy組患者的中位生存期、3年生存率分別為9個月、5%和19個月、24%，兩組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。照射劑量≥45 Gy組患者的生存期更長，建議三維適形放療和挽救性放療的總照射劑量＞45 Gy。Versteijne等[15]研究了不能接受手術治療和（或）不能接受食管癌切除術治療而行根治性放療患者的局部復發情況。結果顯示，根治性放療患者的復發部位主要位于腫瘤的原發病灶，而不是位于區域淋巴結，建議進一步行局部高劑量照射治療的前瞻性研究。

2.3 放療適應證的把握

食管癌局部原發灶復發的表現形式多樣，包括縮窄型、潰瘍型、腔內型、偏心型；有的復發部位與鄰近組織器官關系密切，如氣管膜部、主動脈等，再程放療有穿孔、大出血、氣管食管瘺、食管縱隔瘺、食管胸膜瘺等風險，因此需要聯合胃鏡檢查、腔內超聲、食管鋇劑造影、食管計算機體層攝影（computerized tomography，CT）掃描、正電子發射計算機體層掃描術-計算機體層攝影（positron emission tomography-computerized tomography，PET-CT）檢查；必要時活檢，進行組織學檢查等，結合臨床癥狀，綜合分析，嚴格把握放療的適應證。

3 支架置入治療

多數食管癌根治性治療后復發的患者，臨床表現為再次出現吞咽困難，導致進食障礙。食管支架置入治療可以解決進食障礙的問題，進而延長食管癌患者的生存期。Kaneko等[29]對T3或T4期（含淋巴結轉移的M1期）食管鱗癌根治性放化療失敗后惡性狹窄患者接受自膨式金屬支架置入治療的效果進行了分析。40例嚴重吞咽困難的患者接受了同步放化療，其中13例患者獲得完全緩解；12例患者在放化療后再次出現嚴重的吞咽困難，其中疾病穩定4例、局部進展5例、轉移淋巴結壓迫食管3例。12例再次出現嚴重吞咽困難的患者均行金屬支架置入治療，其中10例患者吞咽困難的程度減輕。盡管支架置入早期有2例患者并發威脅生命的膿毒癥，但是在放化療后患者無吞咽困難的狀態可持續約200天。因此，自膨式金屬支架置入治療對食管癌患者放化療失敗所致的惡性狹窄是有效的，嚴重的并發癥可能發生在支架置入早期。Zhu等[30]報道了無法接受手術切除治療的食管癌患者接受125I粒子支架治療（放射性支架組）80例和普通支架治療（普通支架組）80例的效果分析（多中心、Ⅲ期臨床研究）。結果顯示，160例患者中，成功置入支架148例，其中放射性支架組73例，普通支架組75例；160例食管癌患者的隨訪時間為72～207天，中位隨訪時間為138天；放射性支架組患者和普通支架組患者的主要并發癥和不良反應的發生率相似，分別為嚴重胸痛（23%vs20%）、瘺形成（8%vs7%）、吸入性肺炎（15%vs19%）、出血（7%vs7%）、復發吞咽困難（28%vs27%）；放射性支架組患者的中位生存期為177天（95%CI：153～201），高于普通支架組患者的147天（95%CI：124～170），差異有統計學意義（P=0.005）。相比于接受普通覆膜自膨式支架治療，無法接受手術切除治療的食管癌患者接受125I粒子支架治療可以延長生存期。Muto等[31]分析了13例初始放化療失敗患者接受自膨式支架置入術治療的效果。所有患者均有食管梗阻或惡性食管瘺。結果顯示，13例患者中，9例患者口服營養狀態在支架置入成功后得到改善；支架置入后，13例患者發熱（＞38℃）和胸痛的總發生率為85%；術后1周內，13例患者的C反應蛋白水平均升高；3例患者發生食管穿孔，6例患者發生縱隔炎，3例患者發生肺炎，7例患者死于支架相關性肺部并發癥。雖然食管支架治療改善了食管癌患者口服營養狀態，但同時也增加了威脅生命的肺部并發癥的發生風險。Didden等[32]對13例食管癌根治性放化療后局部復發或腫瘤殘留的患者接受支架置入治療的安全性進行了分析，認為雖然食管癌患者的支架再通率較高，但是主要并發癥的發生率也高，尤其是肺部感染和食管瘺形成的總發生率達54%。

4 光動力挽救性治療

Hatogai等[33]分析了113例食管鱗癌根治性放化療后原發腫瘤部位復發的患者接受挽救性光動力治療的長期生存結果和預后因素。結果顯示，完全緩解率為58.4%（95%CI：49.3%～67.5%）；無進展生存率和5年生存率分別為22.1%（95%CI：14.3%～30.0%）、35.9%（95%CI：26.7%～45.1%）；放化療前臨床分期N0與總生存相關，風險比為0.54（95%CI：0.33～0.91，P=0.020）；放化療前T1或 T2對于無進展生存期的影響、放化療與挽救性治療的間隔時間對總生存無影響，但處于臨界狀態，風險比分別為 0.63（95%CI：0.38～1.04，P=0.068）、0.64（95%CI：0.39～1.05，P=0.078）；治療相關病死率為1.8%。光動力挽救性治療的效果和安全性令人滿意，放化療前食管癌患者的臨床分期越早，放化療與挽救性治療的間隔時間越長，這可能與生存期長相關。日本學者Yano一直致力于光動力挽救性治療復發食管癌，2011年Yano等[34]報道了37例光動力挽救性治療放化療后局部復發的食管鱗癌患者的長期效果。結果顯示，37例食管鱗癌患者的完全緩解率為59.5%，挽救性治療后的5年無進展生存率、5年總生存率分別為20.7%、36.1%。2012年Yano等[35]又報道了25例食管鱗癌放化療后局部復發患者接受光動力挽救性治療的效果（Ⅱ期臨床研究）。結果顯示，25例患者的完全緩解率為76%（95%CI：55%～91%）；治療后33天，治療相關性死亡1例，3級或以上的不良反應0例；治療后，中位隨訪時間為48個月，3年中位無進展生存率、3年總生存率分別為 40%（95%CI：21%～59%）、38%（95%CI：17%～60%）。因此認為光動力挽救性治療放化療后復發食管癌是安全、可耐受、有潛力的臨床治療方法。2017年Yano等[36]報道了26例食管癌放化療后或者放療后局部復發患者接受光動力挽救性治療[他拉泊芬鈉（ME2906）和二極管激光器]的療效和安全性（Ⅱ期多中心、非隨機臨床研究）。結果顯示，26例食管癌患者中，23例患者（25處病變）獲得局部完全緩解，每例患者的局部完全緩解率為88.5%（95%CI：69.8%～97.6%），未見皮膚不良反應及3級或以上的非血液學不良反應。采用他拉泊芬鈉和二極管激光器行光動力挽救性治療放化療后或者放療后局部復發食管癌患者是安全、有效的。

5 化學治療

食管癌根治性放化療后局部復發的原因是局部組織纖維化，部分動脈血管和組織微循環被破壞，導致血液循環差，復發病灶中心壞死區域多，乏氧細胞比例大，化療藥物難以達到腫瘤復發部位，單純化療效果差。首程化療用過一些化療藥物，增加了二線化療藥物選擇的困難，而且復發患者的一般狀況較差，耐受聯合化療的可能性較小。宋美芳等[37]報道了27例食管癌放療后復發的患者再放療的效果，其中4例患者的復發間隔時間小于6個月，未行再程放療而行全身化療，均在3個月內死亡。食管癌復發患者的化療效果不好，其原因與病灶中心缺氧有關。茅愛武等[38]報道了58例消化道惡性梗阻（食管、胃、十二指腸及空腸）患者接受動脈介入化療的效果，58例患者的平均生存期為8.3個月。Nishimura等[39]探討了11例食管癌根治性放化療后局部復發患者接受全身化療（靜脈點滴順鉑和5-氟尿嘧啶，口服氟嘧啶和伊立替康）結合局部熱療（8 MHz高溫射頻電容加熱系統）的效果。結果顯示，11例食管癌患者中，3例患者完全緩解，5例患者疾病穩定，其余3例患者癥狀改善；11例患者的生存期為3～88個月，中位生存期為12個月。對于根治性放化療后腫瘤殘留或者局部復發的患者，熱療聯合化療是一種可行、有潛力的挽救性治療方法。

6 靶向治療

分子生物學研究的發展使新型分子靶向藥物用于食管癌治療成為可能，為改善復發轉移食管癌患者的預后提供了現實基礎。目前靶向治療主要集中于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、人表皮生長因子受 體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），還有雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）、細胞間充質-上皮轉化（cellular-mesenchymal to epithelial transition，c-MET）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]的相關研究，以及潛在靶點密封蛋白（claudin 18.2，CLDN18.2）的研究[40]。而目前EGFR、VEGF、HER2的研究主要針對食管腺癌、胃食管結合部腺癌、胃腺癌，很少有針對食管鱗癌的研究，而這恰恰是中國食管癌患者的主要病理類型。雖然食管癌患者的EGFR過表達率為30%～90%[41-43]，食管鱗癌組織EGFR基因的擴增率為7%～15%[44]，但是針對食管鱗癌的EGFR研究較少，對于食管鱗癌放療后局部復發的研究更少。回顧已發表的文獻，無論是EGFR的單克隆抗體，如西妥昔單抗[45-46]、帕尼單抗[47]，還是小分子酪氨酸激酶抑制藥，如吉非替尼[48]、厄洛替尼[49]，食管鱗癌患者尚未從這些藥物治療中明顯獲益，但可以作為姑息性治療的一種選擇。而針對VEGF、HER2、MTOR、c-MET、PARP靶點的藥物治療，大部分限于食管腺癌、胃食管結合部腺癌的研究。免疫治療在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌和尿路上皮細胞癌等實體瘤治療中的出色表現，似乎為復發轉移食管癌的治療提供轉機。已經完成的食管癌I/Ⅱ期免疫治療研究，無論是二線治療，還是二線以上的治療，在客觀緩解率、緩解持續時間、無進展生存期、總生存期上食管癌患者均明顯獲益，相關的Ⅲ期研究（尤其一線治療研究）正在進行中；此外，免疫藥物的聯合治療，免疫藥物與化療藥物、靶向藥物、局部治療（如放療、消融治療）的聯合治療的I/Ⅱ期研究也在進行中，結果值得期待[50]。

7 展望

食管癌在過去幾十年一直是以單純手術治療為主，其較高的局部復發率和遠處轉移率，促使研究者探索更多的食管癌復發后治療模式。迄今為止，食管癌根治性放化療后復發患者的治療模式尚未達成共識，但是多學科綜合治療是今后的發展方向。隨著放療物理技術和計算機技術的不斷發展，化療藥物和靶向分子藥物不斷被研發和實踐，免疫治療逐漸興起并被臨床應用，內窺鏡技術日臻完善，光敏劑研究逐漸深入，這些均會對食管癌復發患者的治療提供更佳的治療模式，相信未來這部分患者的生活質量和生存期均會得到極大改善和提高。