細胞“返老還童”二維碼

生命科學

細胞“返老還童”二維碼

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究員等，通過研究干細胞誘導過程，發現細胞在發生“返老還童”時，染色質的“開—關”狀態恰似二維碼一樣記錄了這個過程的大量信息。通過破譯這些“二維碼”的內在含義，闡述了干細胞誘導過程的變化機制。研究論文發表于《細胞—干細胞》。該基本規律是在體細胞重編程過程中發現，其概念應用價值可能包含人體的發育過程，也包括一些病理過程，例如癌變過程多數伴隨著胚胎樣基因的非正常表達，從而使癌變細胞“忘記”自己的位置與功能。如果能發掘出正常細胞在向癌細胞轉變早期的染色質變化特征，癌癥也許可以得到及時的診斷和防治。

哺乳動物早期胚胎譜系特異表觀基因組的建立過程及動態調控

清華大學生命科學學院頡偉研究組系統報道了哺乳動物早期譜系分化過程中表觀遺傳信息是如何建立和動態調控的，研究論文發表于《自然—遺傳》。在早期胚胎發育過程中，子代表觀遺傳信息如何建立并參與調控細胞分化發育是個體發育研究的基本問題之一。研究發現，CG和CH甲基化位點均存在親本及譜系特異甲基化重建模式。其中胚內及胚外組織的甲基化水平在關鍵調控因子啟動子及DNA甲基化谷（DNA methylation valley）區域出現顯著差異。研究還發現胚胎著床后甲基化重建過程以及譜系差異甲基化在體外發育的胚胎中可以較好的重現，提示這個過程并不完全依賴于胚胎的母體著床。

APOBEC3介導的DNA修復在CRISPR/Cas9基因編輯中突變新機制

中國科學院上海生命科學研究院中科院—馬普學會計算生物學伙伴研究所楊力研究組與上海科技大學陳佳研究組、南京醫科大學沈彬研究組合作研究，揭示了胞嘧啶脫氨酶（APOBEC）在CRISPR/Cas9引發的DNA斷裂修復過程中產生突變的新機制，研究論文發表于《自然—結構與分子生物學》。研究證實了APOBEC能夠作用于單鏈寡聚核苷酸的胞嘧啶位點，并通過CRISPR/Cas9引發的同源重組修復過程，在基因組DNA的同源胞嘧啶位點處產生堿基替換突變。同時，APOBEC能夠在由Cas9切刻酶引起的基因組DNA單鏈斷裂修復過程中，激活堿基切除修復通路并產生DNA雙鏈斷裂，進而產生非靶向的隨機堿基插入或缺失。

Toll樣受體免疫調節新的作用機制

清華大學藥學院尹航研究團隊研究通過鎖定靜息態TLR8而起到抑制作用的小分子，相關論文發表于《自然—化學生物學》。Toll樣受體家族是人體非常重要的免疫調節受體之一，在先天性免疫和適應性免疫中都占據了重要地位，人體中的Toll樣受體成員共有10種。當免疫系統衰弱時，外界病原體，比如病毒、致病性細菌或真菌等便趁虛而入。如果免疫系統持續地過度活躍，人體則可能發生炎癥和自身免疫性疾病。這類疾病是由于機體內的免疫系統異常對自身抗原產生免疫反應造成自身機體傷害的一系列疾病，它包括類風濕性關節炎、銀屑病、強直性脊柱炎等數10種疾病。

生命科學

自然殺傷細胞促進胚胎發育的機理

中國科學技術大學魏海明教授課題組與田志剛教授課題組合作，研究胚胎生長受限原因，研究論文發表于《免疫》。研究發現在人和小鼠早期妊娠蛻膜組織局部，存在大量CD49a+Eomes+NK細胞亞群，通過分泌生長因子促進胚胎的發育。如果缺失這種可以分泌生長因子的NK細胞，會出現胚胎生長受限現象。NK細胞在蛻膜組織局部具有獨特的促進胚胎發育的生理學功能，所探索的定向誘導特定功能NK細胞過繼轉輸方案，為臨床治療胚胎生長受限和反復流產等相關疾病提供新的思路。研究者還發現，高齡妊娠時流產及胚胎生長受限的發生率更高，老齡鼠蛻膜NK細胞雖然數量變化不大，但分泌生長因子的能力顯著降低。

哺乳動物心臟發育新機制

中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組發現，哺乳動物心臟發育過程中心肌致密化的細胞和分子新機制，相關論文發表于《自然—通訊》。胚胎期的心肌小梁較少增殖，融合成心室壁的心內膜下心肌層；致密心肌層在胚胎發育晚期和新生期顯著增殖形成增厚的心外膜下心肌層；位于這兩層心肌之間的混合區是由來源于心肌小梁和致密心肌層的心肌細胞共同組成，致密心肌層心肌細胞向心腔內增殖，使心肌小梁體積增大，壓縮小梁間隙，促進心肌小梁融合成致密心肌。在心肌小梁融合的過程中，嵌入小梁之間的心內膜細胞參與了冠狀動脈內皮的形成。

首套完整膽堿能神經元全腦圖譜問世

華中科技大學駱清銘教授、龔輝教授領銜的VBN團隊和中科院神經科學所仇子龍研究員團隊合作，基于VBN團隊自主研發的全自動顯微成像方法——全腦定位系統（BPS），在單細胞水平解析了全腦內膽堿能神經元的定位分布和基底前腦膽堿能神經元的精細形態結構及投射圖譜，相關成果發表于《國家科學院院報》。乙酰膽堿能神經元是腦內一群重要的調制類神經元，分布在基底前腦和腦干等多個腦區。膽堿能神經元通過其廣泛的軸突纖維投射釋放乙酰膽堿，調控皮層、海馬和皮層下核團的神經活動，參與運動、睡眠以及情感與記憶等多種功能。

青藏鐵路對普氏原羚種群基因交流的影響

北京大學生命科學學院、北大—清華生命科學聯合中心羅述金研究團隊及合作者通過線粒體測序和微衛星基因分型，對中國特有物種普氏原羚進行了遺傳多樣性及種群結構分析，揭示了近期通過修建護欄網實現全線封閉的青藏鐵路已經開始阻隔普氏原羚基因交流，可能加劇棲息地片段化。研究論文發表于Scientific Reports。普氏原羚是全世界最瀕危的有蹄類動物之一，為我國特有物種，目前其野生種群僅分布于青海湖地區，存約1300～1600只。該研究采集了涵蓋普氏原羚全部9個種群的275份糞便或組織樣品，獲得基于3段線粒體片段和9個微衛星多態性位點的種群遺傳學數據。

公共衛生

交通污染暴露的心肺系統健康效應

北京大學環境科學與工程學院宮繼成研究員等與倫敦帝國理工學院等合作，發現大氣污染對正常行走人群的負面健康效應，相關論文發表于《柳葉刀》。長期暴露于交通污染會加速人體肺功能損傷，對患有慢性阻塞性肺疾病的人群尤其明顯；交通污染的短期暴露也與缺血性心臟病患者的額外死亡和患者的病情惡化有關。行走于低污染的海德公園會顯著改善受試者心肺系統的健康狀況，包括肺功能增加和動脈硬化水平降低等；而行走于高污染的牛津街這種改善則被減弱。同時，研究發現心肺健康指標中的肺功能、小呼吸道阻力和動脈硬化水平與不同的污染物，包括黑碳、二氧化氮、超細顆粒物、細顆粒物等均呈現顯著的相關性。

中國的“一帶一路”與全球衛生研究

北京大學公共衛生學院全球衛生學系唐昆等與國內外科研機構合作撰寫題為《中國的一帶一路與全球衛生》的專題研究報告發表于《柳葉刀》。報告全面回顧了中國參與全球衛生治理、維護國際衛生安全以及衛生發展援助領域取得的成績，并展望了未來中國特別是“一帶一路”倡議對全球衛生發展的影響。通過系統收集中國衛生發展援助和官方發展援助相關的中英文數據，包括AIDDATA（援助數據）2008—2013年共390份衛生和人口生殖健康項目，以及中國政府、經合組織發展援助委員會、聯合國相關機構和世界銀行等相關數據，通過定性和定量分析，總結了我國衛生發展援助的實踐經驗，并對“一帶一路”倡議的政策導向進行前瞻性分析。

大氣中黑碳氣溶膠混合狀態研究

中國科學院大氣物理研究所潘小樂研究團隊設計了在實驗室的生物質燃燒實驗，模擬生物質黑碳釋放的全過程，觀測在不同燃燒條件下黑碳氣溶膠混合狀態的特征，研究論文發表于Atmospheric Chemistry and Physics。大氣中的黑碳顆粒可以強烈吸收太陽輻射，導致大氣增溫，同時它的老化過程也會影響云的生成、生命時間和反照率。黑碳在大氣灰霾的形成也發揮極為重要的作用。在我國北方地區，生物質燃燒是大氣黑碳氣溶膠的重要來源之一。燃燒過程不但排放小的黑碳顆粒，也同時排放了大量的半揮發性有機物，二者在大氣中發生了極為復雜的混合演變過程，從而改變其成云結核的能力。

脂質代謝紊亂影響肝臟移植效果

武漢大學人民醫院李紅良教授團隊發現脂質代謝紊亂是影響肝臟移植效果的決定因素，ALOX12–12-HETE–GPR31軸是調控肝臟缺血再灌注損傷的關鍵通路，研究成果發表于《自然—醫學》。我國是世界肝病大國，全國超過3億人存在不同程度的非酒精性脂肪肝，可進一步發展為肝硬化等疾病，同時增加多種心腦血管和代謝性疾病患病風險。國際上尚無針對非酒精性脂肪肝的臨床用藥。肝臟切除和肝臟移植成為治療晚期肝病的主要手段，但手術過程中不可避免的肝臟缺血再灌注損傷極大限制了肝臟手術的開展和救治效果。該研究發現了肝臟缺血再灌注損傷早期決定性觸發損傷因素，為近60年來肝臟缺血再灌注領域的治療困境找到新的突破口。

公共衛生

健側頸神經移位治療中樞損傷后上肢偏癱

復旦大學附屬華山醫院手外科主任、國家老年疾病臨床醫學研究中心主任顧玉東院士、徐文東教授等，將最新研究成果以健側頸神經移位術治療上肢痙攣癱的臨床試驗為題，發表于《新英格蘭醫學雜志》。此次在NEJM上發表的論著是Ⅱ期臨床試驗結果。通過比較創新手術療法“健側頸神經移位術”與傳統康復治療對36名中樞性偏癱患者的臨床療效，發現接受創新手術治療的患者，偏癱上肢運動功能較對照組明顯改善（Fulg-Meyer評分，手術組提高平均17.7分，對照組提高平均2.6分）。功能磁共振和經顱磁刺激檢查均證明術后健康大腦半球除了支配原有上肢外，還建立了對偏癱上肢的支配，用臨床實踐驗證了外周神經通路改變影響中樞功能重塑的新理論。

低劑量重金屬暴露影響兒童智力

中國科學院廣州地球化學研究所馬慧敏副研究員與廣東省疾制中心潘尚霞、林立豐合作，采用橫斷面現場流行病學調查方法，揭示了多種重金屬低劑量暴露對兒童智力的影響，相關論文發表于《環境污染》。環境重金屬砷、鉛、汞和鎘的長期、低劑量聯合暴露，只有血鉛對兒童智力有顯著性負相關（p<0.05）。血鉛每升高1μg/L可能會誘導兒童IQ降低0.1。另外血鉛低于100μg/L仍然會對智力產生顯著性負面影響。此外，砷、鉛、汞和鎘均是神經毒性物質，環境聯合暴露情況下對智力有顯著的交互作用，其中血砷和血汞之間有拮抗作用，尿鉛和尿鎘之間呈現了協同效應。

DHPPA作為全谷類食物攝入生物標志物與2型糖尿病關聯性研究

華中科技大學公共衛生學院劉烈剛教授團隊與國內外科學家合作，觀察到血漿中全谷類膳食纖維生物標志物DHPPA與2型糖尿病和糖調節受損發病風險呈負相關關系，研究論文發表于Diabetes Care。糖尿病已成為嚴重危害我國居民健康的重大公共衛生問題。膳食作為一種可調控的因素，在2型糖尿病防治工作中意義重大。大量流行病學研究及循證醫學證據表明增加全谷類食物攝入可降低2型糖尿病的發病風險。基于以上特點，烷基間苯二酚代謝產物DHPPA可作為全谷類食物攝入的新型生物標志物，以更為穩定、客觀的方法評估個體全谷類攝入水平。

乙型流感廣譜抗體研究進展

廈門大學公共衛生學院夏寧邵教授團隊等報道了一個特異識別乙型流感病毒表面抗原血凝素（HA）受體結合區（RBS）高度保守性表位的廣譜中和抗體C12G6，在體內外證實其廣譜和高效的抗病毒活性，并揭示出HA蛋白頭部區存在一種能夠誘發機體產生多功能抗病毒抗體的廣譜表位。該發現為研制能抵抗各種變異株的乙型流感特效治療藥物和通用疫苗帶來新希望。研究論文發表于Science Translational Medicine。流感長期危害人類健康，主要由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起。流感病毒HA是研制流感藥物和流感疫苗的重要靶標，但HA具有高度變異性，如何在高變異HA中找到高度保守表位，是研制流感特效藥物和廣譜疫苗的關鍵。

醫藥臨床

m6A在造血干細胞發育中的關鍵作用

中國科學院動物研究所劉峰研究員和北京基因組研究所楊運桂研究員通過合作研究，在m6A調控造血干細胞命運決定機制上取得重要進展，相關成果發表于《自然》。在發育過程中，所有的血細胞都來源于胚胎期產生的造血干細胞。隨后，這些干細胞會遷移至成體骨髓以維持終身造血，此外，它們也是骨髓移植術治療惡性血液疾病的核心組分。探索造血干細胞的體內發育機制以及建立體外誘導擴增方案便成為當今科學界的研究熱點。科學家對于信使RNA的轉錄后修飾尤為關注，其中，m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物信使RNA轉錄后修飾形式之一，該研究更新了人們對其生物學功能和作用機制的認識。

瑞特綜合征模型研究進展

昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院、云南省靈長類生物醫學重點實驗室季維智、陳永昌團隊和同濟大學醫學院孫毅團隊等合作，運用TALEN技術開展食蟹猴瑞特綜合征（Rettsyndrome，RTT）模型的研究，研究論文發表于Cell。從行為模式、病理發生及其機制的系統研究，不僅證明非人靈長類動物在神經系統疾病研究較嚙齒類動物有無法比擬的優勢，而且對未來更深入地開展RTT發病機理研究和探索有效的治療方法將產生深刻影響。非人靈長類（如獼猴和食蟹猴）與人類具有高度相似的遺傳背景及大腦結構，是開展腦發育及神經系統疾病最理想的實驗動物。

降糖藥療效和腸道共生菌群特征關系

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院寧光院士團隊和華大生命科學研究院合作，發現顯示同樣用阿卡波糖治療糖尿病，B腸型腸道菌群的人群明顯效果更好，降低體重、降脂以及改善胰島素抵抗的情況更為明顯，并揭示了其中的原因。令人欣喜的是，中國人群中，B腸型腸道菌群的人群比例更高。研究論文發表于《自然—通訊》。醫生在臨床中發現，相比傳統磺脲類藥物，阿卡波糖可以為部分糖尿病患者帶來控制血糖以外的療效，包括體重下降、血脂降低等。阿卡波糖很可能是通過改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號，從而獲得了其降糖外的各種代謝改善獲益。

組織微環境在器官再生和纖維化的調控機理研究

四川大學華西第二醫院丁楅森教授、曹中煒教授與國內外科學家合作，利用雙重靶向手段改變血管和血管周微環境，并協同干細胞移植促進纖維化肺和肝的再生，證明了靶向血管和血管周微環境在重建促再生的體內微環境獨特優勢，而且對其他器官的再生醫學研究提供指導。研究論文發表于Science Translational Medicine。通過小鼠和一系列肺和肝再生修復模型發現，名為HGF和NOX4的兩種分子，是決定這個微環境促進再生還是導致纖維化的關鍵因素。他們選擇性地將促再生的HGF在血管中表達，并抑制了促纖維化的NOX4的活力，有效地在肝和肺中建立了促再生并防止纖維化的“優良土壤”。

醫藥臨床

骨骼肌再生研究進展

首都醫科大學杜杰研究員與美國賓夕法尼亞大學宋文超教授合作，在補體系統調控骨骼肌再生的分子機制研究方面取得重要進展，研究論文發表于《自然—通訊》。骨骼肌萎縮是多種損傷和代謝性疾病的常見并發癥，主要受骨骼肌損傷與修復這兩方面的平衡所調節。有效的骨骼肌再生可避免骨骼肌萎縮的發生，其除了受位于肌纖維基底膜的肌衛星干細胞的激活、增殖和分化能力的影響以外，還受到伴隨的免疫炎癥反應的影響。研究揭示了活化的補體系統可以通過調節巨噬細胞的浸潤促進骨骼肌再生的分子機制，為骨骼肌萎縮的治療提供新的靶點。

血栓與出血研究進展

蘇州大學戴克勝教授團隊研究揭示血小板壽命和血小板被清除的調控機制，并探討該機制的重要臨床應用價值，相關論文發表于《臨床研究雜志》。血小板是血栓與出血的主要調控成分，在心腦血管血栓性疾病的發生中起重要作用。衰老和儲存的血小板，以及來自于感染、糖尿病和ITP病人的血小板，均發生凋亡和蛋白激酶A（PKA）活性減低。使用PKA抑制劑，以及血小板條件性PKA基因敲除小鼠，均發現PKA活性減低可導致內源性線粒體途徑依賴的血小板凋亡，從而導致血小板在體內被清除。研究成果將為血小板相關疾病的診斷和治療，血小板儲存，以及血小板相關醫學問題的解決等提供的理論基礎。

高血壓發生機制和治療研究進展

江南大學醫學院馬鑫教授課題組在高血壓發生新機制和治療新策略的研究中取得重要進展，以增強血管內皮受損的離子通道TRPV4-KCa2.3復合體相互作用治療高血壓為題發表于《歐洲分子生物學學會期刊：分子醫學》。高血壓是導致重大心腦血管疾病的重要危險因素之一，高血壓不但發病率不斷攀升，年輕化趨勢更為明顯。研究發現離子通道TRPV4-KCa2.3復合體是動脈內皮細胞，尤其是小動脈內皮細胞穩態調控的重要分子靶點。在體減弱或增強TRPV4-SKCa3空間耦聯，可以相應調控小鼠血壓。研究篩選得到小分子JNc440通過拉近和增強二者空間耦聯達到功能耦聯的恢復，展示出良好的干預高血壓發生發展的作用。

N-乙酰神經氨酸在冠心病發生中的新機制研究

中國藥科大學齊煉文課題組、李萍課題組及江蘇省人民醫院朱偉課題組等合作研究，發現N-乙酰神經氨酸（N-Acetylneuraminic acid， Neu5Ac）在冠心病發生中的新機制，揭示上游調控蛋白神經氨酸酶可作為冠心病防治的潛在靶標，證實抗流感藥物治療冠心病的新用途，研究論文發表于《循環》。該研究發現Neu5Ac是冠心病的潛在代謝標志物，同時揭示神經氨酸酶作為冠心病候選治療靶點的分子機制。中國每年因冠心病死亡的人數超過100萬，深入研究冠心病的發生機制和干預策略，對減少冠心病事件具有重要意義。