卡馬西平固體分散體及其片劑的制備

高鵬飛

摘 要：目的：對(duì)卡馬西平固體的片劑和分散體的體外溶出度進(jìn)行改善，采用固體分散技術(shù)。方法：以體外溶出作為進(jìn)行藥物含量測(cè)定的指標(biāo)，運(yùn)用紫外采光的方法來(lái)對(duì)其進(jìn)行測(cè)定，在對(duì)其的固體分散體的制備方法和載體和比例等進(jìn)行完善，在進(jìn)行卡馬西平固體分散體及其片劑制備的時(shí)候，要采用濕法制粒來(lái)進(jìn)行制備，在進(jìn)行藥品制備的時(shí)候，按照日本橙皮書(shū)相關(guān)規(guī)定的要求來(lái)進(jìn)行制定，對(duì)其的體外溶出進(jìn)行考察，將參比制劑和相似因子方式進(jìn)行對(duì)比的方法進(jìn)行制備。結(jié)果：在對(duì)載體進(jìn)行測(cè)量的時(shí)候，要采用藥物質(zhì)量和泊洛沙姆188之間的比例為1：1，并且在進(jìn)行固體分散劑制備的時(shí)候，要采用溶液-熔融法來(lái)進(jìn)行溶出試驗(yàn)，這樣其的溶出效果才能變得更好。在進(jìn)行片劑制作的過(guò)程中，必須要在四種溶出介質(zhì)的曲線和參比制劑的溶出曲線進(jìn)行對(duì)比。結(jié)論：在進(jìn)行卡馬西平固體分散體及其片劑體外溶出試驗(yàn)的時(shí)候，我們發(fā)現(xiàn)固體分散劑的效果非常好，制備出來(lái)的卡馬西平固體分散體及其片劑能夠達(dá)到日本橙皮書(shū)的要求。

關(guān)鍵詞：卡馬西平；固體分散體；紫外分光光度法

在進(jìn)行臨床醫(yī)學(xué)治療的過(guò)程中，卡馬西平經(jīng)常會(huì)用來(lái)治療心率失常、癲癇、神經(jīng)元性尿崩癥、外周神經(jīng)痛等相關(guān)的疾病，卡馬西也是治療癲癇部分性發(fā)作和單純發(fā)作的一種常見(jiàn)藥物。在我國(guó)國(guó)內(nèi)有很多制藥廠家生產(chǎn)這種藥物，其不僅具有非常高的滲透性，同時(shí)其還有溶解性非常低的特點(diǎn)，很多廠家在進(jìn)行卡馬西平固體分散體研制的時(shí)候都會(huì)將其改成能夠進(jìn)行口服的固體藥物。

在進(jìn)行原研制劑和仿制藥研制的時(shí)候，必須要保持兩者用藥的一致性，這樣患者的用藥基礎(chǔ)才能得到保證，仿制藥的核心競(jìng)爭(zhēng)力才能得到提升，在對(duì)藥品的制劑工藝進(jìn)行研究的時(shí)候，必須要對(duì)其的制備工藝進(jìn)行研究，這樣原研制劑和仿制劑的體外溶出才能真正的保持一致，其的生物等效性的基礎(chǔ)才能得到提高，藥劑的研發(fā)成本才能得到降低，在進(jìn)行卡馬西平固體的片劑和分散體研發(fā)的時(shí)候，必須要以CBZ為藥品的研發(fā)模型，并通過(guò)固體分散劑來(lái)對(duì)其進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)，這樣藥品自身的溶出性才能得到提高，其才能達(dá)到CBZ固體分散體片劑相關(guān)規(guī)定的要求。

1 材料與儀器

1.1 材料

CBZ對(duì)照品及原料；聚乙二醇4000；聚乙二醇6000；聚維酮K30；泊洛沙姆188；CBZ片；無(wú)水乙醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、鹽酸、氯化鈉、冰乙酸、無(wú)水乙酸鈉均為分析純。

1.2 儀器

HH-1S數(shù)顯恒溫油浴鍋；UV2450紫外分光光度計(jì)；ZRS-8L智能溶出試驗(yàn)儀；AL104分析天平；DHG電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；KH-400KDV高功率數(shù)控超聲波清洗器；WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀；TDP-1.5單沖壓片機(jī)；ZP-9旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)；78X-3A片劑四用儀。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出度試驗(yàn)的建立

（1）4種溶出介質(zhì)的配制。根據(jù)日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”中溶出介質(zhì)的配制方法及日本橙皮書(shū)對(duì)CBZ片的溶出度要求，配制如下4種介質(zhì)。

介質(zhì)Ⅰ，pH1.2的鹽酸溶液：稱(chēng)取2.0g的氯化鈉，加水適量使其溶解，加入鹽酸7mL，加水稀釋至1000mL，充分?jǐn)嚢杌靹颍吹谩?/p>

介質(zhì)Ⅱ，pH4.0醋酸鹽緩沖液：0.05mol·L-1醋酸-0.05mol·L-1醋酸鈉=16.4∶3.6。

介質(zhì)Ⅲ，pH6.8磷酸鹽緩沖液：稱(chēng)取磷酸二氫鉀3.4g和無(wú)水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量使溶解后，定容至1000mL，再稀釋1倍，即得。

介質(zhì)Ⅳ，水。

（2）體外溶出度測(cè)定方法。依據(jù)日本橙皮書(shū)對(duì)CBZ片的溶出度要求，以900mL水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r·min-1，按中國(guó)藥典2010年版（二部）附錄XC第二法測(cè)定。準(zhǔn)確稱(chēng)取約含CBZ100mg的固體分散體置溶出杯中，在5，15，30，60，90，120min取樣10mL，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液5mL，準(zhǔn)確移取續(xù)濾液1mL置10mL量瓶中，加水定容至刻度，于285nm波長(zhǎng)測(cè)定A值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程Ⅳ計(jì)算平均溶出度（n=6）。

2.2 固體分散體的制備

（1）溶劑法。以PVP-K30為載體，按CBZ-載體質(zhì)量比為1∶1，1∶3，1∶5，1∶8和1∶10分別稱(chēng)取CBZ和載體，并分別用無(wú)水乙醇在70℃水浴中加熱溶解后，混勻，攪拌至黏稠，迅速移至冰水浴中，固化，置冰箱冷藏24h，取出置真空干燥箱中干燥，粉粹過(guò)80目篩，分別按“1.6”和“1.7”測(cè)含量和平均溶出度（n=6），繪制溶出曲線圖，并與CBZ純?cè)线M(jìn)行對(duì)比。

（2）溶劑-熔融法。分別以PEG4000，PEG6000及F68為載體，按CBZ-載體質(zhì)量比為1∶1，1∶3，1∶5，1∶8和1∶10分別稱(chēng)取CBZ和載體。首先加熱各載體，使熔融，CBZ用無(wú)水乙醇溶解，將CBZ乙醇溶液倒入已熔融的載體中，攪拌均勻，加熱除去乙醇，迅速移至冰水浴中，固化，置冰箱冷藏24h，取出至真空干燥器中，粉碎過(guò)80目篩，分別按“1.6”和“1.7”測(cè)含量和平均溶出度（n=6），繪制溶出曲線圖，并與CBZ純?cè)线M(jìn)行對(duì)比。

通過(guò)對(duì)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的觀察，可以知道在搞事的環(huán)境下，制備出來(lái)的固體分散體會(huì)出現(xiàn)吸濕非常嚴(yán)重的現(xiàn)象，當(dāng)吸濕達(dá)到一定程度的時(shí)候，固體分散體就會(huì)呈現(xiàn)出一種黏稠的狀態(tài)，其的整體重量就會(huì)超過(guò)5%。如果是在高溫下進(jìn)行固體分散體制備的話，那么原本白色的固體分散體就會(huì)變成粉色，當(dāng)其達(dá)到d10的時(shí)候固體分散體就會(huì)全部轉(zhuǎn)化為淡粉色，但是其藥品的溶出度和相關(guān)物質(zhì)含量并不會(huì)出現(xiàn)變化，在強(qiáng)烈光照的條件下卡馬西平固體的片劑和分散體的含量、性狀和相應(yīng)的溶出都沒(méi)有出現(xiàn)非常明顯的變化，因此在進(jìn)行固體分散品制備的時(shí)候，必須要保持其制備的狀態(tài)始終在干燥和低溫的環(huán)境下，這樣卡馬西平固體的片劑和分散體的藥效才不會(huì)受到影響。

2.3 CBZ固體分散體片劑的制備及體外溶出實(shí)驗(yàn)

（1）片劑的制備方法。在進(jìn)行卡馬西平固體的片劑制備的時(shí)候，一般都是以卡馬西平固體分散體為主要原料，并且在進(jìn)行制備的時(shí)候要求輔料是80目篩，在進(jìn)行卡馬西平固體的片劑制備的時(shí)候，制藥人員一般都會(huì)采用濕法制粒壓片的方法來(lái)進(jìn)行制備，并且在進(jìn)行制備的時(shí)候必須要按照處方來(lái)來(lái)進(jìn)行原輔料的選取，并將其混合均勻，加70%乙醇適量制軟材，過(guò)18目篩制粒，60℃烘1h后，過(guò)18目篩整粒，加1%硬脂酸鎂混勻，8mm淺凹沖頭壓片，控制片重，使每片含CBZ100mg，即得CBZ固體分散體片劑。

（2）片劑的含量測(cè)定。隨機(jī)取自制CBZ固體分散體片劑20片，精密稱(chēng)定，置研缽中研細(xì)，按“1.6”測(cè)平均含量（n=3）。

3 討論

通過(guò)上述文章，我們可以知道在對(duì)卡馬西平固體的片劑和分散體進(jìn)行研究的時(shí)候，必須要對(duì)其的體外溶出進(jìn)行改進(jìn)，這樣不僅能夠在一定程度上提高卡馬西平固體的片劑和分散體的溶出型，同時(shí)還能提高卡馬西平固體的片劑和分散體的藥效。在進(jìn)行CBZ提出溶液制備的時(shí)候，要通過(guò)差示掃描量熱法，差熱分析、X射線衍射法或者紅外光譜法，在對(duì)其的相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行鑒定。在進(jìn)行鑒定的過(guò)程中，卡馬西平固體的片劑和分散體的溶出曲線和相關(guān)參比制劑是非常相似的，這對(duì)廠家工藝的改進(jìn)也有著非常重要的意義，因此在進(jìn)行卡馬西平溶出試驗(yàn)的時(shí)候，必須要對(duì)溶出方法進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，這樣溶出度試驗(yàn)的準(zhǔn)確性才能得到提升。

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