纈沙坦粉末直接壓片的工藝研究

金明

摘 要：建立纈沙坦藥品粉末直接壓片類型制備工藝，對這種制備工藝的穩定性進行分析。并在分析中以該藥物的片劑脆碎度樹枝、粉末的實際休止角、具體崩解時限、單片重量差異等條件為分析指標。使用正交優選法選出最佳的纈沙坦藥品粉末直接壓片工藝條件，并對完成制備的藥品進行質量檢查。通過試驗驗證，最佳的纈沙坦藥品處方為：纈沙坦藥品片重量為400毫克，其中主要藥物含量為百分之十，微粉硅膠含量百分數為百分之三、硬脂酸鎂的含量為百分之二、微晶纖維素和乳糖含量為百分之八十五。這種處方生產出的纈沙坦藥品符合當前藥物質量標準要求，制備出的纈沙坦藥品有良好的質量。

關鍵詞：纈沙坦；生產；粉末直接壓片；制備；質量管理

在現代臨床治療領域中，纈沙坦是一種治療效果突出的藥物，其能有效的抑制人體內血管收縮程度以及醛固酮物質的排放量，從起到降壓的作用。而在纈沙坦藥物生產過程中常采用粉末直接壓片方式進行藥物生產，當前使用粉末直接壓片方式進行制粒生產的時候會將藥物和相應填充劑物質、潤滑劑物質以及其他類型輔料均勻混合后再進行壓片處理。和過去纈沙坦藥物生產中使用的制粒壓片方式相比，具有生產操作工序較少、制備操作簡、藥品生產成本偏低優勢。

1 儀器以及試驗藥品

1.1 儀器分析

休止角測定儀（恒奧德儀器生產廠），CS-1脆碎度測試儀（天津國銘醫藥設備有限公司），BJ-2崩解時限測試儀（天津國銘醫藥設備有限公司），BP121S電子天平（德國賽多利斯公司），ZP-9旋轉壓片機（丹東市制藥機械有限公司），HITACHIL-2000高效液相色譜儀（日本日立公司）。

1.2 實驗藥品分析

纈沙坦原料藥（浙江新賽科藥業有限公司，批號：130303），微晶纖維素PH-102（日本旭化成），乳糖T80（德國美劑樂集團公司），硬脂酸鎂（遼寧奧達制藥有限公司），微粉硅膠（廣州藥鈉貿易），交聯聚維酮（廣州藥鈉貿易）。

2 方法以及結果

2.1 處方制備工藝

依照處方原料計量要求進行纈沙坦生產原料、潤滑劑物質以及填充劑物質的填充，并使用5號篩進行過篩處理，將各種原料完全混合均勻，使用ZP-9類型旋轉壓片設備進行壓片，完成壓片處理之后成品重量約為400毫克，每片成品藥物當中含有的纈沙坦藥物量約為40毫克。

2.2 粉體流動性方面的測定

在對藥物成品當中粉末流動性進行測定的時候，需要使用到休止角測定設備。先按照處方要求量取符合混合比例規定的粉末，讓藥品粉末能通過休止角設備當中漏斗結構均勻流出，并能準確的落到直徑為10厘米的圓盤上，這時候進行最高圓體具體高度的測定也就能測出相應的休止角。為了保證試驗有良好的準確性，需要設計人員能將試驗重復三次，最后去試驗數據平均值。

2.3 含量測定分析

在對纈沙坦藥品當中物質含量進行測定的時候要嚴格按照藥典要求進行。測定中的流動相為乙腈、水以及冰醋酸按照500：500：1比例混合之后的溶液。測定中檢測波的長度為230納米。目標試樣流動速度為每分鐘1毫升。在測定過程中需要將柱溫控制為30攝氏度。單次進樣量應控制為20微升。而進樣量的濃度控制位每毫升40微克。

2.4 處方優化以及正交試驗分析

（1）因素水平分析。在采用粉末類型直接壓片方式進行藥品制備的時候，會對藥物成品質量構成影響的因素主要包粉末的實際流動性以及藥物原材料的可壓性。在使用預先試驗進行處理之后，處方當中微晶纖維素物質以及乳糖混合物物質不同比例、微粉硅膠物質用量、交聯聚酮物質的使用量、硬脂酸鎂物質會對片劑質量產生的影響見表1。（2）綜合評分方式以及結果分析。纈沙坦藥品綜合評分主要以藥品生產工藝標準要求、藥品片劑的實際崩解時限、藥品脆碎度、藥品粉體具體休止角、藥品單片重量差異為依據。而相應的正交類型試驗數據分析以及處理結果參看表2。從試驗數據上看，最佳處方為處方方案7，這九種類型處方生產出來的纈沙坦藥品片劑均為白色片劑，并且片劑表面有良好的光滑程度，藥品片劑邊緣整齊。

2.5 最佳藥物生產處方驗證

依照處處方要求，量取纈沙坦40克，微晶纖維素物質113克，硬脂酸鎂8克，微粉硅膠物質12克，依照該種處方要求制備出3批次樣品，每批次樣品中有藥片1000片。同時還要對每批次藥物樣品粉末的實際休止角條件、藥物片重差異、片劑的脆碎度數值、纈沙坦藥品當中各物質含量進行精確的質量分析評價，從質量檢驗結果來看，三批次藥物完全符合質量要求。

3 影響因素試驗分析

依照《中國藥典》（二部）附錄XIXC項下原料藥與藥物制劑穩定性試驗方法，結果見表3。

3 討論

纈沙坦粉末本身的流動性較差，達不到直壓要求。按傳統方法應該采用制粒壓片。通過選擇適宜的粉末直接壓片的輔料及合適的藥物容納量，解決了粉末的流動性的問題。用正交試驗法優選纈沙坦粉末直接壓片的最佳處方，發現處方中崩解劑交聯聚維酮對片劑的崩解時限沒有明顯影響，而且交聯聚維酮會降低粉體的流動性，因此最終選用的處方為每片含主藥40mg，各輔料質量分數（w/v）分別為微晶纖維素：乳糖（1：2）為85%，微粉硅膠為3%，硬脂酸鎂為2%，纈沙坦片總重為400mg。經驗證試驗，所選處方重現性好，片劑之間差異小，且質量評價指標如含量、脆碎度、崩解時限、重量差異都符合相關中國藥典規定的標準，說明采用的處方工藝合理可行，適合工業化生產。本制備工藝較制粒壓片法相比縮短了生產周期，降低了生產成本及產品的質量風險，達到了預期試驗目的。

參考文獻

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[2]吳健民，何嫦，張靜，等.一種纈沙坦氫氯噻嗪片及其制備方法，CN105748483A[P].2016.

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