BMI與糖尿病關聯強度劑量-反應關系分析

朱 云 史靜琤 羅 旋 程文煒 劉曉芳 閆曉芳

中南大學湘雅公共衛生學院流行病與衛生統計學系(410078)

BMI與糖尿病關聯強度劑量-反應關系分析

朱 云 史靜琤△羅 旋 程文煒 劉曉芳 閆曉芳

中南大學湘雅公共衛生學院流行病與衛生統計學系(410078)

目的使用限制性立方樣條模型探討BMI連續變化與糖尿病患病關聯強度的劑量-反應關系。方法采用代表中國45歲及以上中老年人群的2011年中國健康與養老追蹤的基線調查數據，共納入受訪者9708名。應用非條件logistic回歸和限制性立方樣條模型分析BMI與糖尿病患病關聯及劑量-反應關系。結果2011年我國45歲及以上中老年人糖尿病患病率(95%CI)為14.77%(14.06%～15.48%)。調整混雜因素(性別、年齡、文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白)之后，超重(OR=1.21,95%CI:1.04～1.41)、肥胖(OR=1.64,95%CI:1.37～1.97)與糖尿病患病相關具有統計學意義。限制性立方樣條分析結果顯示，不論性別和年齡分層，BMI連續變化與糖尿病患病的關聯強度都呈非線性劑量-反應關系(非線性檢驗，P<0.001)。結論高BMI(超重/肥胖)是糖尿病患病的獨立、劑量依賴性的危險因素，提示以關注BMI連續變化(而非傳統BMI水平)為重點的糖尿病預防將變得更為迫切。

限制性立方樣條 糖尿病 體質指數

隨著我國社會經濟水平的上升及工業化、城鎮化進程的加速，人們的飲食習慣和生活方式等發生了巨大變化，糖尿病等常見慢性病的患病率也快速上升，造成了嚴重的疾病負擔[1]。作為糖尿病大國，2015年我國的糖尿病患者約為1.09億人，占全球糖尿病總人數的26.3%[2]。研究表明，87%的糖尿病患者在40歲以后發病[3]，隨年齡增長患病率逐漸上升，呈現高齡高患病率的特點[4]。近年來，超重和肥胖作為糖尿病重要的可改變的危險因素逐漸受到外界的關注和重視。據全國性調查數據來看，超重和肥胖造成的糖尿病的直接經濟負擔為25.2億元，占糖尿病醫療總費用的34.2%[5]。體質指數(body mass index,BMI)與身體脂肪總量密切相關，是目前流行病學評價肥胖程度最經典的指標[6]。針對其與糖尿病患病之間的關聯已經開展了大量的研究，但常規研究均局限于將BMI按照分類變量進行多因素分析[7-10]，不能反映BMI發生細微變化時糖尿病的患病風險是否有不同程度的增加或減少。目前BMI連續性變化與糖尿病患病關聯強度的劑量-反應關系尚不多見。

限制性立方樣條(restricted cubic spline)模型將樣條函數與廣義線性模型(linear回歸、logistic回歸、cox回歸)相結合，可把自變量微小的數量改變對應變量OR值的影響用連續性曲線的形式直觀地呈現出來，是描述連續性暴露與結局之間劑量-反應關系的分析方法之一[11-12]。廣義線性模型如logistic回歸等用于病因推斷和劑量反應的研究時，其中的一個重要假設是應變量與自變量呈線性關系，然而這種假設在某些時候實際并不成立。本文對中國健康與養老追蹤調查(CHARLS)數據進行整理分析，擬通過限制立方樣條模型探究BMI連續變化與糖尿病患病關聯強度的劑量-反應關系。

資料與方法

1.資料來源

本文所采用的數據來源于中國健康與養老追蹤調查(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)數據庫。CHARLS是對中國中老年人進行的一項調查，調查對象為中國45歲及以上中老年人，數據包括從廣泛的社會經濟狀況到個人健康狀況方面的信息，滿足老齡研究的需要。該調查使用多階段分層概率比例規模(PPS)隨機抽樣，在全國28個省(自治區、直轄市)的150個縣、450個社區(村)開展調查訪問，最終有17708人參與了此次調查。刪除年齡小于45歲者252人，缺少身高、體重及血樣數據者7704人，無法根據現有糖尿病診斷標準定義者44人，最終納入分析的樣本共9708人。

2.相關定義

參照《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》[13]，將BMI(體質指數)=體重(kg)/身高(m2)分為四組：體重過低(BMI<18.5)、正常(18.5≤BMI≤23.9)；超重(24≤BMI≤27.9)、肥胖(BMI≥28)；將男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm定義為高腰圍。按照《中國成人血脂異常防治指南》，將總膽固醇≥200mg/dL定義為高總膽固醇水平；將C反應蛋白≥3mg/dL定義為高C反應蛋白水平[14]。

根據2014年美國糖尿病協會(ADA)頒布的《糖尿病診斷及分類標準》[15]，本研究將符合以下三種情況之一者定義為糖尿病患者：(1)空腹血糖≥126mg/dL(7.0mmol/L)；(2)糖化血紅蛋白≥6.5%；(3)自我報告被醫生診斷患有糖尿病。其中糖尿病的標化患病率以2010年全國第六次人口普查資料(直接法)中的對應人口數作為標準人口計算。

3.質量控制

CHARLS從問卷設計、調查實施、資料整理等各方面都采取了嚴格的質控措施，以保證調查數據的質量。問卷根據2008年浙江、甘肅兩省預調查與2010年北京、廊坊預調查經驗及數據進行了科學設計與修改；調查員均經過嚴格篩選與系統培訓；調查采用電腦輔助個人調查系統，可自動進行邏輯檢測，并同時采用GPS定位、數據檢查、錄音與回訪等方式進行質控。

4.統計方法

結 果

1.一般情況描述性分析

研究對象基本特征的比較見表1，年齡、午睡、腰圍、BMI、總膽固醇、C反應蛋白在兩組間的差異有統計學意義(P值均<0.01)，而性別、文化程度、飲酒在兩組之間差異無統計學意義(P值均>0.05)。

表1 不同人口學特征的中老年人糖尿病患病情況比較

2.BMI與糖尿病患病的logistic分析

單因素logistic回歸分析顯示，與BMI正常組相比，不同BMI水平患糖尿病的風險(OR)分別為低體重(0.74，95%CI：0.56～0.98)、超重(1.64，95%CI：1.45～1.87)、肥胖(2.36，95%CI：2.01～2.77)。在此基礎上調整了性別和年齡，不同BMI水平與糖尿病患病仍存在統計學關聯(模型一)。進一步調整了文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白(模型二)之后，超重組和肥胖組糖尿病的患病風險分別是正常組的是1.21倍和1.64倍，結果差異均有統計學意義(P<0.05)，而體重過低對糖尿病患病的影響無統計學意義(P=0.067)。見表2。

表2 BMI與糖尿病患病關系的logistic回歸分析結果

*：調整年齡、性別；#:調整年齡、性別、文化程度、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇、C反應蛋白。

3.BMI與糖尿病患病的劑量-反應關系

按性別分層后應用限制性立方樣條模型分析BMI與糖尿病患病的關系，如圖1和圖2，圖中橫坐標為BMI的連續變化，縱坐標為相對應的預測值(OR)，上下的虛線范圍表示95%CI，其中以BMI=23 kg/m2為對照組。由圖可直觀看出，不論男性還是女性，BMI與糖尿病患病關聯強度均呈明顯的非線性劑量-反應關系(非線性檢驗，P<0.001)。模型中調整了年齡、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白后，男性BMI的4個節點(18,21,26,30 kg/m2)的OR(95%CI)分別為0.71(0.53～0.95)、0.75(0.69～0.82)、1.78(1.52～2.08)和2.74(2.17～3.45)。女性BMI的4個節點的OR(95%CI)分別為0.63(0.47～0.83)、0.80(0.74～0.87)、1.37(1.19～1.58)和1.66(1.37～2.00)，模型調整了年齡、飲酒、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白。

圖1 基于限制性立方樣條模型分析的男性BMI與糖尿病患病的關系

圖2 基于限制性立方樣條模型分析的女性BMI與糖尿病患病的關系

不同的年齡組也發現了類似的非線性劑量反應關系(非線性檢驗，P<0.001)，見圖3和圖4。模型中調整了午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白后，年齡為45～64歲(中年人)BMI的4 個節點的OR(95%CI)分別為0.62(0.46～0.85)、0.76(0.70～0.82)、1.58(1.38～1.80)和2.10(1.78～2.50)。年齡65歲以上(老年人)BMI的4 個節點的OR(95%CI)分別0.60(0.46～0.79)、0.75(0.68～0.83)、1.56(1.29～1.88)和1.95(1.45～ 2.64)，模型調整了文化程度、午睡、腰圍、總膽固醇和C反應蛋白。

限制性立方樣條模型分析均顯示，不論是按性別分層還是年齡分層，BMI和糖尿病患病之間大致呈顯著的正相關，特別當BMI>23kg/m2，每增加1kg/m2，糖尿病患病的風險顯著上升。

圖3 基于限制性立方樣條模型分析的(45～64歲)中年人BMI與糖尿病患病的關系

圖4 基于限制性立方樣條模型分析的(65歲以上)老年人BMI與糖尿病患病的關系

討 論

本研究中，我國2011年45歲以上中老年人經標化后的患病率為14.38%，與2003年全國中老年人糖尿病研究報告的5.89%的患病率相比[3]，全國范圍內的中老年人糖尿病患病率有明顯的快速上升，表明我國糖尿病的防控形勢已日趨嚴峻，不容忽視。

本研究顯示，在調整混雜因素后，BMI與中老年人糖尿病患病仍顯著相關。劑量-反應關系分析也顯示，隨著BMI連續增加，其與中老年人糖尿病患病的關聯強度呈非線性升高，該結果與國內外其他研究一致。亞太隊列合作研究發現了BMI和糖尿病發病之間的連續性正相關，BMI每降低2kg/m2，糖尿病的發病風險可減少27%[17]。日本兩大縱向隊列研究也表明，超重和肥胖都是糖尿病患病的獨立危險因素，之間呈明顯的劑量-反應關系[18-19]。中國東北的橫斷面研究也證實超重與肥胖的成年居民的糖尿病患病風險隨BMI增加呈非線性上升[20]。BMI作為糖尿病患病的主要、獨立的影響因素，與其他因素一起被大量研究，但研究多局限于將BMI劃分為分類變量(體重偏低、正常、超重及肥胖)在傳統的logistic模型中計算與糖尿病患病的關聯強度，從而忽略了BMI連續性變化與糖尿病患病關聯強度的變化軌跡。而且在目前的BMI分類體系中一直存在不同的診斷切點[21]，人為地將BMI進行分段研究不僅可能會損失信息量，還有可能得到不太準確的結果。所以不能只強調帶有一定主觀性的某個BMI分段的糖尿病患病風險，更多需著眼于描述BMI實際發生細微變化時的劑量-反應曲線，以盡可能客觀、清楚地展現二者的關聯性。而限制性立方樣條模型將定量數據與結局事件的發生結合，實現了非線性劑量-反應關系的連續性呈現，并直觀地刻畫了關聯強度的變化軌跡[16]。

雖然肥胖發展成為糖尿病的病理學機制尚未完全清楚，但目前已證實脂肪分子和炎癥是二者的基礎。具體來說，功能性脂肪組織調解釋放的游離脂肪酸、甘油、激素和促炎細胞因子可導致細胞或動物產生胰島素抵抗，而胰島素抵抗具有炎性反應特征是2型糖尿病發病的一個關鍵因素[22]。

本研究的優勢在于糖尿病的定義結合了自我報告和2014年ADA糖尿病診斷，既避免了僅采用自我報告可能帶來的偏倚，也避免了部分糖尿病患者由于藥物等治療而使得調查時血糖控制在正常水平，患病率被低估的可能。雖然本研究是橫斷面研究，但是調查對象的人口學特征相對穩定，且研究中也較充分地考慮了相關的混雜因素。

本研究也存在一定的局限性：(1)主要是本研究類型的固有缺陷。由于研究的橫斷面設計，不能確認BMI(體重)是否在患糖尿病之后有所改變(如研究對象發現自己患有糖尿病之后，在環境的影響下可能會控制飲食、適當運動等，使得體重(BMI)有所改善)；由于因果時間順序不明確，對病因假說的驗證性能較弱，不能做出因果推斷。(2)本研究未能調查飲食、鍛煉等可能影響糖尿病患病的一些因素。因此，后續研究應采用前瞻性隊列研究方法分析BMI連續變化與糖尿病患病的關系，同時收集飲食情況及體育鍛煉等資料，以彌補不足之處。

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AssociationbetweenBMIandDiabetes:ADose-responseAnalysis

Zhu Yun,Shi Jingcheng,Luo Xuan,et al

(DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,XiangyaSchoolofPublicHealth,CentralSouthUniversity(410078)，Changsha)

ObjectiveTo estimate the dose-response relationship between continuous body mass index(BMI)and the prevalence of diabetes based on restricted cubic spline method.MethodsThe data for this study are drawn from the baseline survey of the China Health and Retirement Longitudinal Study,a national survey representative of the middle-aged and elderly population(45 years old and above)in China.A total of 9708 participants were selected in this study.Logistic regression analysis and restricted cubic spline model were employed to estimate the dose-response relation between BMI and the risk of diabetes.ResultsThe estimated prevalence of diabetes among middle-aged and elderly Chinese in 2011 was 14.77%(14.06%～15.48%).The multiple logistic regression analysis showed that overweight and obesity were significantly associated with the prevalence of diabetes,the odds ratios were 1.21(95%CI=1.04～1.41)and 1.64(95%CI=1.37～1.97)respectively,after adjusting for potential confounders(sex,age,education,alcohol,nap,waist circumference,total cholesterol,C-creative protein).The multivariable restricted cubic spline regression indicated the nonlinear dose-response relation was found between continuous variation in BMI and diabetes(Non-linearity test,P<0.001)in both different gender and different age groups.ConclusionIncreased BMI is an independent and adjusted dose-dependent risk factor for diabetes among overweight and obesity participants;it is suggested that the prevention of diabetes which is paying attention to continuous BMI reduction(rather than traditional BMI levels)will become more urgent.

Restricted cubic spline;Diabetes;Body mass index(BMI)

△通信作者：史靜琤，E-mail：jingzhengs@126.com

劉 壯)