DCE-MRI聯合DWI評價食管癌放療效果的價值研究

謝鐵明 邵國良 石磊 王準 葉智敏 朱子羽 龐佩佩

DCE-MRI聯合DWI評價食管癌放療效果的價值研究

謝鐵明 邵國良 石磊 王準 葉智敏 朱子羽 龐佩佩

目的 探討MRI動態對比增強（DCE-MRI）聯合彌散加權成像（DWI）在食管癌放療效果評價中的應用價值。方法選取食管鱗狀細胞癌患者40例，均于放療前、第5次放療后（放療中）行胸部MRI平掃、DWI和DCE-MRI檢查，根治性放療后1個月復查食管吞鋇造影及胸部增強CT評價療效。按放療后腫瘤消退情況分為完全緩解組（CR組）和部分緩解組（PR組）。比較CR組與PR組患者容量轉移常數（Ktrans）、速率常數（Kep）、血管外細胞外間隙容積比（Ve）、表面擴散系數（ADC 值），并比較Ktrans、Kep、Ve、ADC值對放療效果評估的效能。結果 CR組患者29例，PR組患者11例。放療前，CR組與PR組患者Ktrans、ADC值比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），Kep、Ve比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。放療中，Ktrans、Kep比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），Ve、ADC值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。患者放療前Ktrans、ADC值，及放療中Ktrans、Kep對放療效果評估均有較高的靈敏度和特異度。結論 DCE-MRI聯合DWI可以更早地對食管癌放療效果進行評價，以便及時調整放療劑量和治療方案，達到個體化精準治療。

食管癌 動態對比增強 磁共振成像 彌散加權成像

食管癌是原發于食管的惡性腫瘤，以鱗狀上皮癌多見，是國人消化系統常見的惡性腫瘤[1]。由于食管癌起病隱匿，多數患者臨床確診時已為中晚期，錯過根治性手術切除的最佳時機，往往采取放、化療為主的綜合治療。食管癌放、化療效果存在個體化差異，即使是同一病理類型、同一臨床分期者，治療后腫瘤消退情況也

不盡相同[2-4]。另外，最佳放療劑量在各治療中心也存在差異，并未發現放療劑量越高，腫瘤局部控制率越好的趨勢[5-6]。因此，如能及早預測食管癌放療的效果，可避免較高放療劑量帶來的不良反應。目前，食管癌放療效果評價主要依據實體瘤療效評價標準[7]測量腫瘤體積的解剖學改變來進行，但其具有滯后性，易造成信息誤判，無法評判腫瘤組織治療前、后生物功能學信息變化，缺乏預警性。MRI彌散加權成像（DWI）表面擴散系數（ADC值）與腫瘤治療反應有關，可用于療效預測[8]；MRI動態對比增強（DCE-MRI）可反映腫瘤血管分布、藥物滯留及攝取功能，其對比劑藥物動力學定量參數指標與腫瘤治療反應同樣關系密切[9]。本研究旨在分析放療前及放療中DCE-MRI和DWI定量參數與放療后食管癌消退情況的關系，以便及時調整放療劑量，達到個體化精準治療，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2016年12月在浙江省腫瘤醫院經病理學檢查確診、伴或不伴淋巴結轉移的食管鱗狀細胞癌患者40例，其中男26例（年齡48～77歲，平均61歲），女14例（年齡42～80歲，平均 59歲）。納入標準：（1）對 MRI檢查無禁忌證；（2）無第二原發瘤，且臟器功能正常；（3）全程合作治療。患者均于放療前、第5次放療后（放療中）行胸部MRI平掃、DWI和DCE-MRI檢查，根治性放療后1個月復查食管吞鋇造影及胸部增強CT。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 應用德國Siemens MAGNETOM Verio 3.0T超導MRI掃描儀，采用8通道體部相控陣表面線圈。患者取仰臥位，腳先進，佩戴專用耳機，以減少噪音的影響。MRI掃描序列包括常規T1、T2加權成像、DCE、DWI。常規橫斷位 T2WI，掃描參數：TR 2 000ms，TE 80ms，層厚 4mm，FOV 300mm×280mm，采集矩陣 288×256，激勵次數2。DWI采用單次激發平面回波序列（EPI）進行橫斷面掃描，具體參數：TR 10 205ms，TE 70ms，層厚 4mm，FOV 380mm×285mm，采集矩陣 160×120，激勵次數3，b值選擇0和800s/mm2，掃描結束后傳至工作站自動重建ADC圖。DCE-MRI采用三維容積內插體部掃描序列（3D-VIBE）橫斷位T1WI，以病變最大層面為中心，共掃描20層。先掃描多翻轉角橫斷面數據，再進行多期動態增強掃描。多翻轉角角度分別為 3°、6°、9°、12°，各掃描一期，每期 6s，共 24s。其中TR 3.9ms，TE 1.4 ms，FOV 380 mm×280mm，矩陣 288×256，層厚4mm，層數20層。多期動態增強掃描也采用VIBE脂肪抑制序列，參數與多翻轉角參數一致，其中翻轉角12°，并行采集加速因子為2，時間分辨率6s，多期動態增強掃描共掃描50個時相，成像時間為5min。掃描至第3時相時采用高壓注射器經肘正中靜脈注射對比劑釓雙胺（上海通用藥業股份有限公司），劑量為0.1mmol/kg，注射流率為3ml/s，注射對比劑結束后以相同流率注射0.9%氯化鈉注射液20ml沖洗。

1.3 數據處理和分析 將DCE-MRI數據傳至血流動力學定量分析軟件Omni-Kinetics（美國GE醫療）進行后處理，通過多翻轉角計算得到增強前組織的原始T1值分布，結合注射對比劑后每期T1值變化，獲得對比劑濃度隨時間的變化。數據處理過程：分別將多翻轉角和多期動態增強數據導入該軟件，選擇腹主動脈勾畫圓形感興趣區（ROI）得到正常供血血管的時間-濃度曲線作為動脈輸入函數（AIF）曲線，選擇Extended Tofts Linear雙室模型獲得血管滲透性參數，包括容量轉移常數（Ktrans）、速率常數（Kep）、血管外細胞外間隙容積比（Ve）。將DWI數據傳至Siemens工作站，經過計算自動得到ADC分布。

1.4 ROI選取 由2位放射科醫師取得一致意見后選取ROI，如果意見不統一，則由另1位高級職稱醫師最終決定。選取腫瘤實質部分，盡量避開囊變、壞死及周圍血管區，以病變區域所在最大層面為中心，選取多個病變區域層面并進行3D融合以獲取3D的ROI，進而計算得到該3D病變區域內各定量參數的數據分布。每個病灶重復勾畫3次ROI，記錄3次測量的平均值。保證放療前后病灶的ROI一致。

1.5 治療和療效評價 本組患者均在浙江省腫瘤醫院放療科行同步放、化療。放療采用調強放療，直線加速器 6MV X 線，1.8～2.2Gy/d，5 次/周，處方劑量：PGTV 61.6Gy/28F、PTV 50.4Gy/28F。同步化療方案采用FP方案[順鉑25mg/（m2·d）×3d+氟尿嘧啶750mg/（m2·d）×3d]或TP方案[紫杉醇135mg/（m2·d）×1d+順鉑25mg/（m2·d）×3d]，21d為1個周期，共4個周期。本研究基于放射生物學的角度及早期監測食管癌放、化療效果的目的，選取第5次放療為分割點，進行DCE-MRI和DWI檢查。根治性放療后1個月，復查食管吞鋇造影、胃鏡、胸部增強CT，綜合上述檢查情況評價療效。腫瘤消退情況遵循實體瘤療效評價標準進行。按放療后腫瘤消退情況分為完全緩解組（CR組，食管癌病變及淋巴結高信號均消失）和部分緩解組（PR組，食管癌病變或淋巴結高信號始終未消失）。

1.6 觀察指標 （1）觀察患者療效；（2）比較CR組與PR 組患者 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值；（3）比較 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值對放療效果評估的效能；（4）分析 ADC值與 Ktrans、Kep、Ve 的關系。

1.7 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；繪制ROC曲線得出AUC，計算出各指標對療效評估的靈敏度、特異度；采用Pearson相關分析ADC值與Ktrans、Kep、Ve的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 CR組患者29例，PR組患者11例。CR組患者從放療前、放療中到根治性放療后，ADC值呈上升趨勢，Ktrans呈下降趨勢，見圖1。

圖1 1例52歲男性患者影像學檢查所見（a、b、c：放療前、放療中及放療后ADC圖；d、e、f：放療前、放療中及放療后Ktrans偽彩圖）

2.2 CR組與 PR組患者 Ktrans、Kep、Ve、ADC值比較 見表1。

表1 CR組與PR組患者Ktrans、Kep、Ve、ADC值比較

由表1可見，放療前，CR組與PR組患者Ktrans、ADC值比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），Kep、Ve比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。放療中，Ktrans、Kep比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），Ve、ADC值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 Ktrans、Kep、Ve、ADC 值對放療效果評估的效能比較 見表2。

由表2可見，患者放療前Ktrans、ADC值，及放療中Ktrans、Kep對放療效果評估均有較高的靈敏度和特異度。

2.4 ADC值與Ktrans、Kep、Ve的關系分析 相關分析顯示，ADC值與Ktrans、Kep均未存在明顯相關性（均P＞0.05）；ADC值與Ve呈正相關，相關系數r=0.628（P＜0.05）。

表2 Ktrans、Kep、Ve、ADC值對放療效果評估的效能比較

3 討論

腫瘤放射敏感性受細胞氧合狀況、p53基因狀態、微血管分布情況等影響，使得同一種病理類型及分期的腫瘤出現不同的治療反應及預后[2-4]。腫瘤細胞在電離射線直接和間接效應作用下造成細胞膜及DNA損傷，在細胞凋亡之前細胞內水分子含量、運動活性及細胞密度即可發生變化，這預示著食管癌放療早期即可發生腫瘤彌散功能改變[10-12]，且該變化與治療敏感性及療效密切相關[8]。Francesco等[13]將DWI應用于食管胃交界癌新輔助治療的療效監測，發現治療前后ADC值變化與食管癌組織消退分級（TRG）之間的呈負相關，因此認為ΔADC值與腫瘤治療反應相關，并得出ΔADC值的切點，用以預測治療相關反應。有對74例食管癌治療前后ADC值與治療反應的研究顯示，放、化療后高ADC值預示高完全緩解率及更好的長期生存[14]。之前研究更多地集中在化療結束后評估療效，無法更早地介入治療以便對放療劑量和治療方法進行調整。本研究結果顯示，CR組患者ADC值從放療前至放療中呈上升趨勢，但PR組患者呈下降趨勢，放療前ADC值預測化療結束后的AUC達到0.915，此結果與文獻報道一致[15-16]。放療是由于水分子自由擴散變化不明顯，ADC值在CR組和PR組患者間無統計學差異。

Folkman[17]提出，腫瘤的生長取決于其自生新生血管的生成，如果能夠反映腫瘤組織治療前后微血管功能變化，則可預測腫瘤的治療敏感性及預后關系。血管新生在腫瘤的生長及轉移過程中起著重要的作用，抑制腫瘤血管生成已成為重要抗癌策略之一。DCE-MRI作為一種無創的、能活體測量腫瘤微血管生理學信息的成像方法，已廣泛應用于頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤等臨床研究中[18-21]。DCE-MRI中對比劑的藥物動力學指標Ktrans可代表內皮細胞的通透性，反應腫瘤血管藥物轉運及彌散功能[22]。Chang等[23]對5例食管腺癌患者和2例無腫瘤患者進行DCE-MRI對照研究，結果表明DCE-MRI不僅能夠準確區分食管腺癌與正常組織，為食管癌的診療提供重要的信息，而且治療前后Ktrans變化能夠評價腫瘤血管內皮通透性的改變情況，并可能具有預測食管癌療效的潛在價值。研究發現，DCEMRI技術同樣可以用于食管鱗癌的早期診斷，得出食管癌組織放療后有效組Ktrans明顯降低，而無效組Ktrans變化不明顯[24-25]。本研究與該結論一致，放療前至放療中，CR組患者Ktrans呈明顯下降趨勢。然而上述研究監測的時間點往往都是治療前、治療結束后的對照，未在治療的早期進行監測，監測的時間點稍顯滯后。本研究結果顯示放療中Ktrans和Kep對放療后患者具有較高的療效預測效能，AUC為0.903和0.715，靈敏度分別達到了86%和80%。因此，本研究結果顯示，對于食管癌患者可以根據放療中結果對于PR患者，可以通過增加放療劑量調整患者個性化治療方法達到早期干預的目的。

本研究發現ADC值和Ve呈正相關，該結果與其他學者在乳腺癌研究的結果一致[26-27]。放療后患者細胞外間隙增加，水分子擴散增加，因此ADC值增加，增加的細胞外血管外空間體積分數也使得Ve增加。

綜上所述，DCE-MRI聯合DWI可以更早地對食管癌放療效果進行評價，并為提供客觀、系統的影像學依據，以便對放療劑量和治療方案進行及時干預，為臨床個體化精準治療提供依據。本研究由于隨訪時間和樣本量所限，尚未得到上述參數與無進展生存期和總生存期的關系，因此需要進一步隨訪和大樣本量研究證實。

[1] 陳萬青,張思維,曾紅梅,等.中國2010年惡性腫瘤發病與死亡［J］.中國腫瘤,2014,23(1):1-10

[2] Choi Joon Young,Jang Kee-Taek,Shim Young Mog,et al.Prognostic Significance of Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Microvessel Density in Esophageal Squamous Cell Carcinoma:Comparison With Positron Emission Tomography[J].Ann surgoncol,2006,13(8):1054-1062.

[3] Smit J K,Faber H,Niemantsverdriet M,et al.Prediction of response to radiotherapy in the treatment of esophageal cancer using stem cellmarkers[J].Radiother Oncol,2013,107(3):434-441.

[4] Kandioler D,Schoppmann S F,Zwrtek R,et al.The biomarker TP53 divides patients with neoadjuvantly treated esophageal cancer into 2 subgroups with markedly different outcomes.A p53 Research Group study[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2014,148(5):2280-2286.

[5] Bruce D M,Thomas F P,Robert J G,et al.INT0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05)Phase IIITrial ofCombined-Modality Therapy for Esophageal Cancer:High-Dose Versus Standard-Dose Radiation Therapy[J].J Clin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

[6] Vera Oppedijk,Ate van der Gaast,Jan J B van Lanschot,et al.Patterns of Recurrence After Surgery Alone Versus Preoperative Chemoradiotherapy and Surgery in the CROSS Trials[J].J Clin Oncol,2014,32(5):385-391.

[7] Eisenhauer E A,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline[J].Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[8] Sun YS,Yong C,Lei T,et al.Early evaluation of cancer response by a new functional biomarker:apparent diffusion coefficient[J].Am J Roentgenol,2011,197(1):23-29.

[9] Kim S,Loevner L A,Quon H,et al.Prediction of response to chemoradiation therapy in squamous cell carcinomas of the head and neck using dynamic contrast-enhanced MR imaging[J].AJNR Am J Neuroradiol,2010,31(2):262-268.

[10] Moffat B A,Chenevert T L,Meyer C R,et al.The functional diffusion map:an imaging biomarker for the early prediction of cancer treatment outcome[J].Neoplasia,2006,8(4):259-267.

[11] Jie Chen,Jing Sheng,Wei Xing,et al.Monitoring early response of lymph node metastases to radiotherapy in animal models:diffusion-weighted imaging vs.morphological MR imaging[J].Acta Radiologica,2011,52(9):989-994.

[12] Chandarana H,Kang S K,Wong S,et al.Diffusion-weighted intravoxel incoherent motion imaging of renal tumors with histopathologic correlation[J].Invest Radiol,2012,47(12):688-696.

[13] Francesco De Cobelli,Francesco Giganti,Elena Orsenigo,et al.Apparent diffusion coefficient modifications in assessing gastro-oesophageal cancer response to neoadjuvant treatment:comparison with tumour regression grade at histology[J].Eur Radiol,2013,23(8):2165-2174.

[14] Lan Wang,Chun Han,Shuchai Zhu,et al.Investigation of using Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging to evaluate the therapeutic effect of esophageal carcinoma treatment[J].Oncol Res Treat,2014,37(3):112-116.

[15] Aoyagi T,Shuto K,Okazumi S,et al.Apparent diffusion coefficient values measured by diffusion-weighted imaging predict chemoradiotherapeutic effect for advanced esophageal cancer[J].Dig Surgery,2011,28(4):252-257.

[16] Tomoyoshi Aoyagi,Kiyohiko Shuto,Shinichi Okazumi,et al.Apparent diffusion coefficient correlation with oesophagealtumour stroma and angiogenesis[J].EurRadiol,2012,22(6):1172-1177.

[17] Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic complications[J].N Eng J Med,1971,285:1182-86.

[18] 王海屹,葉慧義,馬林.定量MR動態增強成像的機制及其在腫瘤學方面的應用價值[J].中華放射學雜志,2014,48(3):261-264.

[19] 盧光明.動態對比增強MRI的應用與進展[J].中華放射學雜志,2015,49(6):406-409.

[20] 張敏鳴.深入學習和促進動態對比增強MRI技術的臨床轉化[J].中華放射學雜志,2015,49(6):401-402.

[21] 孫冬,郭大靜,趙建農.T2-PWI聯合DCE-MRI及DWI對乳腺病變的診斷價值[J].放射學實踐,2016,31(6):501-505.

[22] van Niekerk C G,Ja VDL,Hambrock T,et al.Correlation between dynamic contrast-enhanced MRI and quantitative histopathologic microvascular parameters in organ-confined prostate cancer[J].European Radiology,2014,24(10):2597-2605.

[23] Chang E Y,Li X,Jerosch-Herold M,et al.The evaluation of esophageal adenocarcinoma using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J].J Gastrointest Surg,2008,12(1):166-175.

[24] Jing Lei,Qian Han,Shaocheng Zhu,et al.Assessment of esophageal carcinoma undergoing concurrent chemoradiotherapy with quantitative dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J].Oncology Letters,2015,10(6):3607-3612.

[25] Lei J,Tian Y,Zhu S C,et al.Preliminary study of IVIM-DWI and DCE-MRI in early diagnosis of esophageal cancer[J].European Review for Medical&Pharmacological Sciences,2015,19(18):3345-3350.

[26] Wedam S B,Low J A,Yang S X,et al.Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer[J].Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology,2006,24(5):769-777.

[27] Pickles M D,Lowry M,Manton D J,et al.Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Breast Cancer Research&Treatment,2005,91(1):1-10.

Application of quantitative DCE-MRI combined with DWI in evaluation of response to chemoradiotherapy in esophageal cancer

XIE Tieming,SHAO Guoliang,SHI Lei,et al.
Department of Interventional Radiology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To assess the application of quantitative dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)combined with diffusion weighted imaging(DWI)in evaluation of early response to concurrent chemoradiotherapy(CRT)for esophageal cancer. Methods Forty patients with pathologically confirmed esophageal squamous carcinoma receiving CRT underwent plain scan,DCE-MRI and DWI scans with a 3.0T MR modality.The multi-parametric MRI scans were performed before and during CRT treatment(after the 5th CRT).All the patients underwent esophageal angiography and contrast enhancement CT scans to evaluate the treatment response one month after the curative radiotherapy.The quantitative DCE-MRI parameters Ktrans,Kep,Ve and ADC of DWI in region of interest(ROI)were analyzed.The relationship between these quantitative parameters and tumor response was evaluated by Pearson's correlation analysis.The receiver operating characteristic curve (ROC)was used to determine the best predictor. Results Twenty nine patients achieved complete remission (PR group)and 11 patients achieved partial remission(PR group).There were significant differences in Ktrans and ADC (P＜0.05)between two groups,but no significant differences in Kep and Ve(P＞0.05)before treatment;while there were significant differences in Ktrans and Kep(P＜0.05)during treatment,and no significant differences in Ve and ADC(P＞0.05)between PR and CR groups.ROC showed that the sensitivity and specificity of Ktrans and ADC before treatment and Ktrans and Kep during treatment were high in prediction of treatment response. Conclusion DCE-MRI combined with DWI can early predict the treatment response of radiotherapy for patients with esophageal squamous carcinoma and help adjust the therapeutic strategy to gain individualized and precise treatment.

Esophageal cancerDCE MRIDWI

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1099

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2015122839）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫院介入放射科（謝鐵明、邵國良、石磊），放療科（王準、葉智敏）；浙江中醫藥大學（朱子羽）；GE醫療（中國）生命科學部（龐佩佩）

邵國良，E-mail:1438238471@qq.com

2017-05-14）

李媚）