創傷性顱腦損傷與阿爾茨海默病發生關系的Meta分析

吳澤生 郭智東 陳友雷 陳方慧

創傷性顱腦損傷與阿爾茨海默病發生關系的Meta分析

吳澤生 郭智東 陳友雷 陳方慧

目的 通過Meta分析探討創傷性顱腦損傷（TBI）與阿爾茨海默病（AD）發生的關系。方法 檢索數據庫，檢索截止至2016年9月已公開發表的所有分析TBI與AD發生的相關文獻，篩選文獻、提取資料、評價文獻質量，使用統計軟件進行Meta分析。結果 本研究納入23項非隨機對照研究[9項病例對照研究，11項隊列研究，3項橫截面研究，總樣本量2 184 210例（病例組179 737例，對照組2 004 473例）]。對以AD群體為研究基礎的18項研究進行合并后，結果顯示TBI為AD可疑危險因素（OR=1.362，95%CI：0.996～1.863，P＞0.05）。而對以TBI群體為研究基礎的5項研究進行合并后，結果顯示TBI為AD的危險因素（OR=2.536，95%CI：1.763～3.648，P＜0.05）。結論 TBI有增加AD發生的風險，但仍需更多中心、更大樣本的隨機對照研究進一步論證。

創傷性顱腦損傷 阿爾茨海默病 危險因素 Meta分析

隨著我國國民經濟、交通、建筑等的快速發展，創傷性顱腦損傷（TBI）的發生率也逐年上升，嚴重威脅國民健康甚至生命[1]。1928年Martland等[2]首次提出“拳擊醉態”（punch drunk）后，大量臨床工作者均推測TBI與患者后續發生的認知、神經、精神疾病密切相關[3]。研究發現，即使是輕微的TBI病史也可能導致機體病理上的改變，即慢性創傷性腦病（CTE），可致部分患者死亡，且病例逐年增加[4-7]。近年來，TBI與癡呆發生的關系受國內外關注，有個案報道稱TBI合并意識障礙的患者進展為阿爾茨海默病（AD），并在其死亡后提供了病理學依據[8]。此外，流行病學研究也發現TBI與精神認知及癡呆癥有明顯的相關性[9-10]。AD是目前最常見的癡呆癥亞分型，占所有癡呆癥的80%[11]。TBI后患者腦內血管極易發生淀粉樣變性[12]，但未有證據指出TBI會增加AD的發生風險[13-16]。基于此，本研究通過Meta分析進一步探討TBI與AD發生的關系，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索截止至2016年9月已公開發表的所有分析TBI與AD發生的相關文獻。數據庫Embase、Pubmed、Cohorane library、medline、萬方、知網均被檢索，查閱相關的專題論文集、綜述、檢出論文的參考文獻、專著、近期出版的英文期刊資料等作為補充。根據不同的數據庫使用不同的檢索詞，檢索詞有traumatic brain injury、craniocerebral trauma、head injury、brain injury、Alzheimer、dementia、創傷性顱腦損傷、腦外傷、AD、老年癡呆。

1.2 文獻納排標準 納入標準：所有已發表的關于TBI與AD發生的相關文獻。排除標準：（1）只對AD、TBI單獨作出分析或僅僅分析TBI與老年癡呆的關系。（2）文獻無法從原文中提取可用數據或無全文。由2位評價員獨立篩選檢索到的文獻，決定是否納入；如意見不統一，由雙方討論決定。

1.3 文獻質量評估 對納入文獻采用Newcastle-Ottawa量表進行質量評價[17-18]，在此量表中除“可比性”這一項最高可獲得2顆星外，符合其他7項指標均可獲得1顆星，評價結果所得到星越多表示文獻質量越高[18]。文獻偏倚風險采用漏斗圖及Egger’s檢驗評價。

1.4 統計學處理 應用Stata 11.0統計軟件。二分類變量采用相對危險度（OR）進行比較。連續變量中，若度量單位相同則采用加權均數差表示，不同則采用標準化均數差表示，均計算95%CI。統計學異質性采用I-square及Q檢驗評估，若P＜0.05，則表明異質性較大，采用隨機模型分析并使用亞組分析，否則使用固定模型。

2 結果

2.1 文獻納入情況 共檢索到相關文獻112篇。閱讀題目、摘要、納入標準，初篩出59篇有關TBI與AD發生關系的全文文獻，逐步排除36篇文獻，最終23篇非隨機對照文獻進入Meta分析[19-41]，文獻檢索流程圖見圖1。其中包括9項病例對照研究，11項隊列研究，3項橫截面研究，總樣本量2 184 210例（病例組179 737例，對照組2 004 473例），以AD群體為研究基礎的有18項研究，以TBI群體為研究基礎的有5項研究。納入文獻的基本資料及質量評估結果見表1。

表1 納入文獻的基本資料及質量評估結果

2.2 納入文獻偏倚風險評價 在23項研究中22項（95.7%）比較了病例組與對照組的年齡及性別比例，15項（65.2%）研究有足夠的隨訪時間。除Schofield等[22]、O′Meara 等[24]、Mehta 等[26]、Plassman 等[28]的研究，其他研究均對兩組的基礎疾病（中風、高血壓病、糖尿病）、吸煙飲酒史、家族史等資料進行了匹配。本研究納入文獻均行Egger’s檢驗，均未發現明顯發表偏倚（均P＞0.05）。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻檢索流程圖

2.3.1 病例組與對照組一般資料比較 對納入研究的病例組與對照組一般資料合并分析，顯示兩組在年齡、基礎疾病（中風、高血壓病、糖尿病）、家族史等方面比較均無統計學差異（均P＞0.05）。

2.3.2 TBI與AD發生關系的Meta分析結果 共18項研究[19-36]以AD群體為研究基礎，因各研究間有明顯的異質性（I2=85.8%，P＜0.05），遂采用隨機模型分析，結果顯示，雖然TBI有增加AD發生的風險，但差異并無統計學意義（OR=1.362，95%CI：0.996～1.863，P＞0.05），見表2、圖2。Egger’s檢驗未發現明顯發表偏倚（P＞0.05），Begg’s圖分布基本對稱，見圖3。根據發表年份進行亞組分析后發現異質性有所下降，但I2＞50%，合并后均P＞0.05。根據TBI是否合并LOS進行亞組分析后發現異質性明顯下降（I2=38），且TBI并發LOS亞組合并后P＜0.05。

有5項隊列研究以TBI群體為研究基礎，因各研究有明顯異質性（I2=98.5%，P＜0.05），遂采用隨機模型分析，合并后結果顯示TBI與AD的發生有明顯相關性（OR=2.536，95%CI：1.763～3.648，P＜0.05），見表 2、圖4。Egger’s檢驗未發現明顯發表偏倚（P ＞0.05），Egger’s圖分布基本對稱，見圖5。

表2 TBI與AD發生關系的Meta分析結果

圖2 以AD群體為研究基礎的研究合并后的Meta分析森林圖

3 討論

本研究結果顯示，TBI有增加AD發生的風險，且在合并以TBI群體為研究基礎的5項隊列研究后發現，TBI與AD的發生有明顯的相關性。已有Meta分析發現TBI與AD的關聯性[42-43]，但因為Fleminger等[42]的研究較早，且只納入了15項研究，Perry等[43]的研究并不是針對AD分析，而是泛指的精神類、神經類疾病（AD、帕金森、失憶、癡呆）。而 Dams-O′Connor等[44]的研究認為由于各個研究對TBI的定義及影響AD發生的因素太多，并不能明確TBI與AD的關系。Mortimer等[45]的Meta分析并沒有發現TBI與AD有相關性，但發現在男性群體中TBI與AD有明顯的相關性。在本文中對各研究性別進行合并分析后發現病例組男性明顯高于對照組。

圖3 以AD群體為研究基礎的研究合并后的Begg’s分析圖

圖4 以TBI群體為研究基礎的研究合并后的Meta分析森林圖

圖5 以TBI群體為研究基礎的研究合并后的Egger’s分析圖

在合并以AD群體為研究基礎的研究時，結果顯示雖然TBI有增加AD發生的風險，但并無統計學意義。但根據TBI是否合并LOS進行亞組分析后發現，TBI合并LOS與AD的發生明顯相關。Gardner等[39]研究發現年齡＞55歲合并中重度TBI或年齡＞65歲合并輕度TBI是發生AD的高危因素。Mehta等[26]的研究也表明TBI合并LOS與發生AD風險密切相關，在Plassman等[20]的研究中發現中度及重度TBI可明顯增加AD的風險，而輕度TBI則與AD無明顯相關性。故可以初步認為TBI的嚴重程度與AD的相關性有密切聯系。

本文中納入了11項隊列研究，這些研究均控制了包括年齡、基礎疾病、家族史、吸煙飲酒史等在內的混雜因素。11項研究均發現TBI可增加AD風險，11項研究隨訪最長達40年[41]，Barnes等[38]研究顯示TBI后9年可明顯增加AD風險。故對于TBI與AD發生和時間的相關性仍然需要進一步探討。本研究中一些因素會影響TBI與AD相關性結論的準確性。首先，每項研究對于TBI診斷標準不一致，Whiteneck等[46]發現大約只有30%患者頭部外傷后有過正規的診療過程，故大部分研究中的TBI診斷是根據隨訪者回憶自己外傷史來判斷的[47]。此外，納入的每項研究對病例組和對照組的篩選標準不一樣，對照組更傾向排除那些認知評分低或有臨床癡呆前癥狀的病例，這些均導致對照組中可能遺漏了有TBI病史并合并相關認知障礙而無AD的病例，進而增加了兩組的均衡性。

關于TBI與AD相關性方面的Meta分析筆者也查閱到3篇，Fleminger等[42]發表年份較早，另2篇納入文獻數量均沒有本研究全面，且本研究納入多篇近期發表的文獻。當然，本文也有諸多不足，在合并分析時發現異質性較高，再行亞組分析時，發現異質性仍較高，這可能與納入的各文獻對TBI診斷及病例納入標準不同有一定關系。

綜上所述，TBI有增加AD發生的風險，但由于相關局限性及文獻之間的較大異質性，需更多中心、更大樣本的隨機對照研究進一步論證。

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Relationship between traumatic brain injury and Alzheimer's disease:a Meta-analysis

WU Zesheng,GUO Zhidong,CHEN Youlei,et al.
Emergency Department,Hangzhou First People's Hospital,Hangzhou 310006,China

Objective To evaluate the relationship between traumatic brain injury(TBI)and Alzheimer's disease(AD).Methods The studies related the relationship TBI and AD were retrieved from database till September 2016,the quality of the literature was evaluated and analyzed with Stata 11.0. Results Twenty three non-randomized controlled trials(9 case-control studies,11 cohort studies and 3 cross-sectional studies)were included in the study.The total sample size was 2 184 210 cases(179 737 cases,2 004 473 controls).After 18 AD population-based studies were pooled,the results showed that TBI was a suspected risk factor for AD(OR=1.362,95%CI:0.996-1.863,P＞0.05).After 5 TBI population based studies were pooled,the results showed that TBI was a risk factor for AD(OR=2.536,95%CI:1.763-3.648,P＜0.05). Conclusion TBI is associated with the occurrence of AD,and further large scale randomized controlled trials are needed for confirm the results.

Traumatic brain injury Alzheimer's disease Risk factors Meta-analysis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-712

浙江省中醫藥科技計劃項目（2015ZA123）

310006 杭州市第一人民醫院急診外科

陳方慧，E-mail：chenfhui2014@sina.com

2017-03-31）

李媚）