125I粒子植入治療高風險局限性前列腺癌臨床研究

張麗霞 陳金燕 徐彩云 王加奇

125I粒子植入治療高風險局限性前列腺癌臨床研究

張麗霞 陳金燕 徐彩云 王加奇

目的 探討經直腸超聲引導會陰穿刺組織間植入125I粒子在治療高風險局限性前列腺癌中的臨床療效。方法將經前列腺穿刺活檢確診前列腺癌66例，TNM分期均為局限T3a期。其中125I粒子植入治療組36例，腹腔鏡根治術組30例。125I粒子植入治療組在直腸超聲引導下經會陰穿刺行125I粒子植入治療術，術中由放射性粒子植入計劃系統（TPS）指導。腹腔鏡根治術組行腹腔鏡前列腺癌根治術。觀察兩組患者生存指標及并發癥、總前列腺抗原（T-PSA）變化情況及125I粒子植入治療組對WBC、PLT的影響。結果125I粒子植入治療組與腹腔鏡根治術組無病生存期（DFS）、總生存期（OS）中位數比較均無統計學差異（均P＞0.05）；125I粒子植入治療組術后無尿失禁、尿道狹窄發生，與腹腔鏡根治術組比較均有統計學差異（均P＜0.05），尿道刺激征、尿儲留發生率均無統計學差異（均P＞0.05）。125I粒子植入治療組和腹腔鏡根治術組術后3、6個月分別有33.33%（12/36）和73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和80.00%（24/30）患者的T-PSA水平不能被檢測出，達到生化檢測無復發。125I粒子植入治療組治療后3、6個月WBC、PLT與治療前比較均無統計學差異（均P＞0.05）。結論 經直腸超聲引導會陰穿刺組織間植入125I粒子治療高風險局限性前列腺癌療效確定，不良反應小，對骨髓造血活性無影響。

前列腺腫瘤 近距離治療 腹腔鏡檢查 前列腺癌根治術

前列腺癌是西方國家常見男性惡性腫瘤，在我國雖然發病率較低，但近年來病死率卻逐步升高[1]。局限性早期（臨床分期T1、T2）前列腺癌以手術切除為主，中晚期（臨床分期T3b及以上）前列腺癌往往需要手術治療、內分泌治療、外放療及近距離治療等多種治療方法聯合應用。內分泌治療療效確定，但治療2～3年后可轉變為非激素依賴性前列腺癌，需更換治療方案；外放療對控制局部癥狀作用明顯，但因不良反應發生率高限制了其在臨床上的應用范圍[2]；粒子組織間植入近距離治療因療效確定、創傷小、耐受力好、更好地保留排尿和性功能等優點[3-4]被用于前列腺癌治療中，且已成為早期前列腺癌的一線治療方式并取得較好療效[5-6]。筆者回顧我院125I粒子組織間植入治療高風險局限性前列腺癌36例，對其臨床療效及安全性作一分析，并與腹腔鏡前列腺癌根治術進行比較，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集本院2013年11月至2016年1月經前列腺穿刺活檢確診的前列腺癌患者66例，TNM分期均為局限T3a期，其中125I粒子植入治療組36例，腹腔鏡根治術組30例。125I粒子植入治療組患者年齡64～89（73.40±6.35）歲；格林森（Gleason）評分 7～10分，總前列腺抗原（T-PSA）10.84～331ng/ml。腹腔鏡根治術組患者年齡 59～82（70.27±6.34）歲；Gleason 評分 6～10 分，TPSA 12.15～298ng/ml。兩組患者年齡、Gleason評分、TPSA水平均無統計學差異（均P＞0.05）。術前行血常規、腫瘤指標、前列腺超聲、CT或MR、核素全身骨顯像等常規檢查。本研究經我院倫理委員會批準，患者本人或法定委托人簽署知情同意書。

1.2 儀器設備和材料 放射性粒子植入計劃系統（TPS）：北京航空航天大學北京天航科霖科技發展有限公司。腹腔鏡：1288HD型，日本奧林帕斯公司。125I粒子：活度為（1.295～1.665）×107Bq，國藥準字 H20093298，天津賽德生物制藥有限公司。

1.3 治療方法125I粒子植入治療組在直腸超聲引導下經會陰穿刺行粒子植入術，手術由TPS指導?；颊呷〗厥唬材ね膺B續麻醉，將B超直腸探頭、步進器及前列腺穿刺模板固定于穿刺支架上，會陰直腸常規消毒，留置導尿管，直腸插入超聲探頭，將超聲橫斷面圖像傳輸到TPS中，設計粒子植入實時計劃，處方劑量按照美國近距離治療協會（American Brachytherapy Society,ABS）的建議為 145Gy[7]，D90 為（140.92±5.40）Gy，粒子間距5mm，在超聲引導下利用穿刺針經會陰區將125I粒子均勻植入前列腺內，并距離尿道和直腸10mm以上（見圖1-2）。植入粒子數50～122顆，手術時間0.5～1.0h，術中出血量200～300ml。植入術后患者局部鉛圍裙防護，術后第2天行盆腔CT檢查，術后驗證計劃D90（140.42±3.75）Gy。腹腔鏡根治術組患者取頭低腳高仰臥位，臀部墊高，常規導尿，氣管插管全麻。臍上緣切口常規制備氣腹，超聲刀游離并清除脂肪組織，于前列腺基底近端分離膀胱頸兩側，離斷膀胱頸，分離右側精囊腺及輸精管，離斷雙側輸精管分離前列腺后壁，打開狄氏筋膜，鈍性推開直腸壁分離至前列腺尖部。以Hem-O-lok阻斷并離斷雙側前列腺側韌帶近前列腺尖部。距背血管縫扎近端離斷前列腺尖部，完整游離尖部尿道并離斷，將前列腺完整切除。以2-0可吸收縫線自8點處逆時針連續吻合膀胱頸后尿道1周，吻合完畢前放置18F尿管1根。手術時間1.5～3h，術中出血量200～800ml。

圖1 術前MRI檢查提示前列腺中央葉及右外圍葉團片狀異常信號影，考慮前列腺癌，病變侵犯相應外膜

圖2 術后2d CT檢查提示粒子均勻分布于前列腺組織內，粒子間距5mm，距尿道和直腸10mm以上

1.4 療效評價 采用美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦療效評價標準,T-PSA降低到可檢測出水平以下為生化無復發[8]。本研究采用0.2 ng/ml為T-PSA可檢測水平。

1.5 觀察指標 記錄兩組患者無病生存期（diseasefree survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS）、不良反應發生情況，觀察術前、術后3、6個月T-PSA變化情況，以及125I粒子植入治療組術前、術后3、6個月的WBC和PLT水平變化。

1.6 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，治療前后、組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（25%位數，75%位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后生存情況及并發癥的比較125I粒子植入治療組與腹腔鏡根治術組DFS、OS中位數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；術后125I粒子植入治療組無尿失禁、尿道狹窄發生，與腹腔鏡根治術組比較均有統計學差異（均P＜0.05），而尿道刺激征、尿儲留發生率的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清T-PSA變化情況的比較125I粒子植入治療組和腹腔鏡根治術組術后3、6個月分別有33.33%（12/36） 和 73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和80.00%（24/30）T-PSA 水平＜0.2 ng/ml，見表 2。

表1 兩組患者術后生存情況及并發癥的比較

表2 兩組患者血清T-PSA水平變化情況的比較

2.3125I粒子植入治療組治療前后WBC、PLT水平的比較 治療后3、6個月WBC和PLT水平與治療前比較均無統計學差異，見表3。

表3 125I粒子植入治療組治療前后WBC、PLT水平的比較（×109/L）

3 討論

近距離放射治療傳統上用于低風險前列腺癌患者，尤其早期局限性前列腺癌預后良好，采用125I粒子植入治療療效確定，患者的生存率和生化無復發率與根治術相仿[9-10]。近年來的研究表明，125I粒子植入治療可能在高風險局部和局部晚期前列腺癌中的治療發揮作用[11]，在高風險和極高風險局限性前列腺癌中的應用也被NCCN指南推薦[8]。也有報道125I粒子組織間植入治療高風險前列腺癌取得了良好效果[6]。對于高風險前列腺癌，首選外放療加2～3年內分泌治療，但根治性前列腺切除術+盆腔淋巴結切除術仍是一個治療選擇方案，因為高風險前列腺癌患者可能會從手術中受益。筆者采用125I粒子植入術或腹腔鏡根治術治療高風險局限性前列腺癌，隨訪中發現兩者DFS和OS中位數相仿，而前者術后并發癥較少，無尿失禁及尿道狹窄發生。

T-PSA是診斷前列腺癌靈敏而特異的指標，同時也反應疾病的進展和預后，前列腺癌治療后療效評價主要以PSA水平作為標準，本研究中125I粒子植入治療組和腹腔鏡根治術組術后3、6個月分別有33.33%（12/36）和 73.33%（22/30）、83.33%（30/36）和 80.00%（24/30）患者的T-PSA水平不能被檢測出，達到生化無復發。125I粒子植入治療術后早期由于手術損傷和輻射損傷造成T-PSA釋放入血或殘留前列腺癌組織尚能分泌少量T-PSA使血液中仍能檢測到一定水平的T-PSA，隨著時間的延長前列腺組織受到充足計量照射，T-PSA不能合成而使血液中水平不能顯著降低，意味著前列腺癌得到有效控制。125I粒子植入治療術后應選擇適當時間進行療效評價，避免早期由于前列腺組織機械損傷及輻射作用造成的T-PSA一過性非腫瘤性升高[12－13]。腹腔鏡根治術后前列腺被全切除，術后血液中T-PSA水平迅速下降，術后3個月就有73.33%（22/30）患者不能被檢測出，可盡早進行療效評價。

125I粒子植入治療的劑量學和輻射問題一直是困擾臨床的兩大問題，本研究按照ABS推薦所有患者采用145Gy處方劑量，保證前列腺受到足夠劑量持續照射，破壞腫瘤細胞核內DNA合成，抑制腫瘤細胞有絲分裂及誘導腫瘤細胞調亡，使腫瘤細胞受到最大程度殺傷，有效控制病情。D90是評價放性射粒子植入技術質量的重要參數，并與早期前列腺癌的治愈率及不良反應發生率密切相關，研究表明D90＜140Gy的患者其遠期腫瘤無復發率顯著高于≥140Gy的患者，但過高的D90劑量將與術后下尿路梗阻及勃起功能障礙呈正相關[12]。本研究中處方劑量為145Gy,術中實時計劃D90為（140.92±5.40）Gy,術后驗證計劃 D90為 （139.45±4.51）Gy，即保證了足夠的處方劑量，又確保合適的D90。本研究中所有患者均在術中TPS的指導下植入125I粒子，準確勾畫前列腺、尿道和直腸，使125I粒子在前列腺內近似均勻分布，并距離尿道及直腸10mm以上，既保證了靶區得到足量的照射，又保證周圍敏感器官的劑量最小化，所以術后尿失禁、尿道狹窄、尿路刺激征及尿潴留等并發癥發生率小，與樊曉棟等[14]的研究相似。采用125I粒子植入治療的患者較關注輻射安全問題，本研究對患者治療后進行定期隨訪，對輻射敏感的血液系統進行檢測，發現治療前后患者的WBC、PLT水平均未見明顯降低，認為該治療方法對患者的造血功能無任何影響，由于125I粒子有效射程為1.7cm，發射能量為27～35Kev的γ射線和特征X線，低能量、短射程使其能量釋放主要在前列腺內，而對周圍敏感器官和造血系統影響極微，確保其治療有效性和安全性。

本研究存在以下局限性：（1）病例隨訪時間偏短，前列腺癌患者生存時間長，即使是中晚期患者也有必要進行長期動態隨訪進一步觀察其生理、生化、臨床癥狀及生存質量等指標的變化。（2）本研究納入患者偏少，有待觀察更多病例為125I粒子植入治療高風險局限性前列腺癌提供更多臨床數據，進一步明確125I粒子植入治療前列腺癌適應證，為多學科合作治療中晚期前列腺癌提供參考。

總之，本研究結果顯示125I粒子植入治療高風險局限性前列腺癌療效確定，與腹腔鏡根治術相仿；尿失禁、尿道狹窄等并發癥少，是可供高風險局限性前列腺癌優先選擇的微創治療方式。

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Efficacy of 125-iodine seeds branchytherapy for high-risk local prostate cancer

ZHANG Lixia,CHEN Jinyan,XU Caiyun,et al.
Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310006,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of transrectal ultrasound(TRUS)-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy for high-risk local prostate cancer. Methods Sixty six patients with biopsy-proven T3aprostate cancer admitted at the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University between November 2013 and January 2016 were divided into two groups:36 cases

TRUS-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy under the guidance of three-dimensional treatment planning system(TPS)and 30 cases received laparoscopic radical prostatectomy.The survival，complications and T-PSA levels in two groups were compared. Results There were no significant differences in median disease free survival(DFS)and overall survival(OS)between two groups(P＞0.05).The postoperative uroclepsia and urethrostenosis were not observed in branchytherapy group,which were significantly better than those in prostatectomy group(P＜0.05).However,there were no significant differences in urethra irritation and urinary retention between two groups(P＞0.05).T-PSA did not detected in 33.3%(12/36)and 83.3%(30/36)patients of branchytherapy group,and 73.33%(22/30)and 80.00%(24/30)patients of prostatectomy group at 3 and 6 months after operation,reaching biochemical recurrence-free survival.The WBC and PLT levels had no significant changes in branchytherapy group at 3 and 6 months after operation,compared with those before operation(P＞0.05). Conclusion TRUS-guided transperineal permanent 125-iodine seeds branchytherapy is effective and safe for patients with high-risk local prostate cancer.

Prostatic neoplasms Branchytherapy Laparoscopy Radical prostatectomy

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-530

310006 杭州，浙江中醫藥大學附屬第一醫院（浙江省中醫院）核醫學科

張麗霞，E-mail：353826107@qq.com

2017-03-13）

嚴瑋雯）