乳腺癌多基因面板測序的成本效果分析

杜春艷

澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院 澳門 999078

·衛(wèi)生技術(shù)評估·

乳腺癌多基因面板測序的成本效果分析

杜春艷

澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院 澳門 999078

目的：以英國德系猶太婦女人群為背景，用決策模型評估多基因面板檢測在乳腺癌與卵巢癌篩檢上的成本效果。方法：結(jié)合英國人口流行病及成本數(shù)據(jù)，建立決策樹模型，基于付費者的角度，從多個文獻(xiàn)中獲取相關(guān)概率和成本數(shù)據(jù)，進(jìn)行成本效果分析。成本以2014年價格為基準(zhǔn)，采用3.5%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)。通過單因素敏感性分析和概率敏感性分析測試模型的穩(wěn)健性。結(jié)果：與無基因檢測相比，多基因面板檢測降低了1.1%的癌癥發(fā)生率，挽救了601例乳腺癌和283例卵巢癌患者，延長了0.87個生命年和0.89個質(zhì)量調(diào)整生命年，增量成本效果比為￡6 766/QALY。敏感性分析顯示模型穩(wěn)健性較好，乳腺癌易感基因突變率是影響模型的重要因素。在￡20 000/QALY～￡30 000/QALY的閾值范圍內(nèi)多基因檢測有90%以上的概率具有成本效果。結(jié)論：與無基因檢測相比，乳腺癌二代面板測序在突變率較高的英國德系猶太婦女人群中具有成本效果。

乳腺癌； 成本效果分析； 決策模型； 二代多基因面板

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，死亡率居癌癥死亡前列。[1]據(jù)國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)統(tǒng)計，2012年全球新增乳腺癌發(fā)病167萬例，死亡19.8萬例。預(yù)計到2025年全球?qū)⑿略?17萬個乳腺癌病例，其中70萬死亡病例。[2]

乳腺癌的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。其中，5%～10% 是由高外顯率的遺傳基因突變引起的。[3]BRCA1和BRCA2是最常見的乳腺癌易感基因，BRCA1、BRCA2突變攜帶者70歲前患乳腺癌的累計風(fēng)險高達(dá)80%，同時伴有40%的卵巢癌風(fēng)險。[4]除此之外，還有若干基因被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌的發(fā)病有關(guān)，包括TP53、CDH1、PALB2、STK11等，均會在一定程度上提高乳腺癌患病風(fēng)險。對乳腺癌易感基因的遺傳檢測，有利于及早識別乳腺癌高危人群，及時進(jìn)行風(fēng)險管理，從而降低患病率，提高治愈率。二代測序的到來使得以較低成本進(jìn)行大規(guī)模基因測序成為可能，而包含多個癌癥基因位點的二代基因面板檢測(Next-generation sequencing panel，NGS panel)也逐漸成為評估癌癥遺傳風(fēng)險的新選擇。

乳腺癌在普通人群中發(fā)病率較低，開展大規(guī)模人群基因檢測成本相對較高。BRCA1、BRCA2基因檢測是目前少數(shù)已有證據(jù)證明其效用并投入實踐的遺傳臨床應(yīng)用。現(xiàn)有研究表明，以人群為基礎(chǔ)的BRCA1、BRCA2基因檢測對于高風(fēng)險的德系猶太人群具有成本效果，以家族史為基礎(chǔ)的基因檢測具有潛在成本效果，以癌癥為基礎(chǔ)的基因檢測具有較可觀的經(jīng)濟性，但對于一般人群進(jìn)行基因檢測仍然過于昂貴。[5]

隨著大規(guī)模并行測序技術(shù)的發(fā)展，測序成本大幅度下降，多基因面板測序成為新的成本效果可能。一項比較多基因面板檢測和單基因檢測效果的研究發(fā)現(xiàn)，多基因面板比單基因檢測的突變檢出率高2.9%(6.7% VS. 3.8%)，成本也相對提升了21%，具有成本效果。[6]兩篇關(guān)于二代測序面板的經(jīng)濟學(xué)評價研究顯示，多基因面板在大腸癌和息肉綜合征診斷及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療選擇上具有可觀的成本效果。[7-8]由此可見多基因面板在癌癥遺傳風(fēng)險評估上的巨大潛力。乳腺癌的發(fā)病與多個基因有關(guān)，多基因檢測能夠識別更多具有臨床意義的突變，為被單基因檢測忽略的癌癥風(fēng)險基因攜帶者提供更綜合的風(fēng)險評估，使更多的人受益。現(xiàn)階段市場上已經(jīng)出現(xiàn)多個商用的乳腺癌多基因面板，但尚未發(fā)現(xiàn)與乳腺癌多基因面板測序有關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟評價研究。本研究旨在對乳腺癌多基因面板檢測進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，比較其與無基因檢測在高風(fēng)險乳腺癌或卵巢癌人群的成本效果，為多基因面板檢測的應(yīng)用提供經(jīng)濟學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用決策樹模型，模擬在30歲以上的英國德系猶太婦女中進(jìn)行多基因面板檢測的成本效果。根據(jù)每個易感基因相對危險度及現(xiàn)有指南[9]，本文選取了BRCA1、BRCA2、TP53、PETN、STK11、CDH1、PALB2七個高風(fēng)險乳腺癌易感基因作為面板基因。由于關(guān)于其他高風(fēng)險人群突變率的研究報道較少，因此我們將研究背景定位于該方面報告比較多的德系猶太婦女，研究在英國德系猶太人群中進(jìn)行多基因面板檢測的經(jīng)濟性。

1.2 模型描述

圖1展示了決策樹模型框架，一條分支開始于NGS面板檢測，另一條為無基因檢測。由于BRCA1、BRCA2基因突變會一定程度上提高卵巢癌風(fēng)險，因此我們將卵巢癌也納入到模型中。根據(jù)現(xiàn)有指南，檢測呈陽性的婦女會提供預(yù)防性輸卵管—卵巢切除術(shù)(risk-reducing salpingo-oophorectomy，RRSO)來減少卵巢癌風(fēng)險，或者預(yù)防性乳房切除術(shù)(risk-reducing mastectomy，RRM)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI )、乳房X線鉬靶攝影檢查來降低乳腺癌風(fēng)險。所有分支事件的結(jié)果分為三種：患乳腺癌(breast cancer，BC)、患卵巢癌(ovarian cancer，OC)、無癌癥(No BC or OC)。由于乳腺癌和卵巢癌同時發(fā)生的事件比較罕見，所以在模型中假設(shè)不會同時發(fā)生。

1.3 結(jié)果指標(biāo)

總的結(jié)果指標(biāo)有3個：(1)兩種檢測策略的平均癌癥發(fā)生率(乳腺癌與卵巢癌癌癥發(fā)生率)；(2)兩種檢測策略的平均質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)；(3)以無基因檢測的成本和效果為對比基線的增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratio，ICER)。這些衡量指標(biāo)均是以個人為基礎(chǔ)的平均指標(biāo)，基因檢測的人口總效應(yīng)會應(yīng)用到英國德系人口女性總數(shù)。英國的德系猶太女性據(jù)估計有114 400人[10]，研究假設(shè)基因檢測有70%的參與率[11]，總?cè)丝谛?yīng)會用單個人口效應(yīng)乘以總參與人數(shù)求得。

圖1 決策樹模型注：非BRCA高風(fēng)險基因陽性是指TP53/PETN/STK11/CDH1/PALB2基因呈陽性

1.4 數(shù)據(jù)來源

模型的參數(shù)主要從文獻(xiàn)中獲得，分為三種：概率參數(shù)、成本參數(shù)與效用參數(shù)。表1詳細(xì)列出了各個參數(shù)的估計值與來源。其中，現(xiàn)階段關(guān)于用多基因面板檢測德系猶太人基因突變的研究還未出現(xiàn)，且該族群非BRCA1、BRCA2高風(fēng)險基因突變率的數(shù)據(jù)報告也相對較少，因此對于人群非BRCA1、BRCA2高風(fēng)險基因突變率本文采用了其他相關(guān)研究數(shù)據(jù)。所有的成本項目以2014年的英鎊價格為準(zhǔn)，其他年限的價格會通過GDP 平減指數(shù)調(diào)整至2014年，而其他貨幣則會通過國際購買力平價指數(shù)(Purchasing Power Parities，PPPs)將其轉(zhuǎn)換成同等購買力的英鎊。其中，基因面板測序的成本參考美國Ambry GeneticsTM公司開發(fā)的包含7個乳腺癌易感基因的面板測序產(chǎn)品BRCAPlus(BRCA1、 BRCA2、PTEN、TP53、CDH1、STK11、PALB2)的價格 ($3 300)。[12]

未患癌癥女性生命預(yù)期數(shù)據(jù)來自于英國國家統(tǒng)計局發(fā)布的生命表[13]，其他狀態(tài)生命年則使用生存函數(shù)法衡量。乳腺癌各個階段的效用值來自于NICE指南和文獻(xiàn)[14-15]，而卵巢癌各個階段的效用值則來自于Havrilesky采用時間權(quán)衡法估計出的健康狀態(tài)效用值[16]，其他健康狀態(tài)的效用值則來自于Grann[17]。

表1 模型參數(shù)及來源

1.5 貼現(xiàn)

本研究基于付費者的角度，時間范圍為一生，研究兩種檢測策略在人群中的長期成本和健康效果。成本和效果均采用英國國家衛(wèi)生保健研究院(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)推薦的3.5%年貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)。[35]

1.6 成本效果分析

增量成本效果分析通過比較成本差異與效果差異的比值求得。通過比較ICER與成本效果閾值決定對人群進(jìn)行基因測序是否具有成本效果。成本效果閾值是成本效果分析結(jié)果的外生評價標(biāo)準(zhǔn)，是判斷干預(yù)措施是否具有經(jīng)濟性的標(biāo)桿。本文采用NICE規(guī)定的￡20 000/QALY～￡30 000/QALY作為評價成本效果的閾值范圍。[35]

1.7 敏感性分析

由于成本效果分析中模型及參數(shù)的不確定性，對結(jié)果會產(chǎn)生不同程度的影響。因此，需要對成本效果進(jìn)行敏感性分析，以了解結(jié)果的穩(wěn)健性。為了測試本研究模型參數(shù)的不確定性，會對模型進(jìn)行單因素敏感性分析和概率性敏感性分析。單因素敏感性分析會通過改變模型中的每個單一參數(shù)來評估其對最后結(jié)果的影響。其中，概率及效用值會根據(jù)95%置信區(qū)間的變化范圍或 ±10%的范圍進(jìn)行測試，成本則采用 ±30%的變化范圍。概率性敏感性分析則同時測量所有變量值來進(jìn)一步探索模型的不確定性。本文用beta分布模擬大部分概率變量及效用變量分布，logNormal分布模擬成本變量分布。用兩條馬爾科夫蒙特卡洛鏈(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)模擬參數(shù)采樣。在經(jīng)過10 000次迭代(其中5 000次預(yù)迭代并拋棄)， MCMC鏈達(dá)到收斂后，繪制成本效果平面圖與成本效果可接受曲線。

1.8 統(tǒng)計分析

本研究采用R統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中蒙特卡洛模擬是在R使用R2jags[36]、R2WinBUGS[37]程序包調(diào)用Jags軟件進(jìn)行MCMC模擬，概率敏感性成本效果分析及繪圖則采用R中的BCEA軟件包[38]完成。

2 結(jié)果

2.1 癌癥發(fā)生率

由表2可以看出，多基因面板檢測比無基因檢測降低了1.1%的癌癥發(fā)生率(乳腺癌0.75%，卵巢癌0.35%)。假設(shè)估計的114 000名英國德系猶太人群有70%的婦女經(jīng)歷基因檢測，乘以總?cè)丝谛?yīng)，多基因面板檢測則分別減少了601例乳腺癌發(fā)病和283例卵巢癌發(fā)病，具有潛在的疾病預(yù)防效益。

表2 兩種檢測策略的模型基準(zhǔn)值匯總

2.2 生命年與質(zhì)量調(diào)整生命年

在生命年方面，英國國家統(tǒng)計局發(fā)布的生命表顯示，未患癌癥的女性預(yù)期壽命為83.41歲[13]，因此我們假設(shè)普通英國德系猶太人群的平均預(yù)期壽命為83.41歲。對于任何一個30歲的德系猶太婦女，相對于無基因檢測，多基因面板檢測可以延長0.87個生命年和0.89個質(zhì)量調(diào)整生命年，折現(xiàn)后的生命年和QALYs效益要比折現(xiàn)前小些，分別為0.38個生命年和0.39個質(zhì)量調(diào)整生命年。

2.3 成本效果分析

由表3可以看出，多基因面板相對于無基因檢測的增量成本效果比為 ￡6 766/QALY。NICE對成本效益規(guī)定的意愿支付閾值為 ￡20 000～￡30 000/QALY。因此，與無基因檢測相比，多基因面板具有成本效果。概率敏感性分析的結(jié)果顯示，在 ￡10 000、￡20 000和￡30 000的閾值范圍內(nèi)，多基因面板具有成本效果的概率分別為76.9%、99.6%和99.9%。

表3 兩種檢測策略的成本效果對比(貼現(xiàn)后)

注：* 代表 NGS panel 與無基因檢測對比的增量成本效果

2.4 敏感性分析

單因素敏感性結(jié)果顯示患病風(fēng)險、手術(shù)對癌癥的降低風(fēng)險、大部分成本及效用值的上下限值對總體結(jié)果的影響很小，模型在這些變量的上下限范圍內(nèi)均具有成本效果。然而，模型對于預(yù)防性手術(shù)的接受率、人群BRCA與非BRCA高風(fēng)險基因突變率、基因面板測序成本具有較大的敏感性。雖然其帶來的結(jié)果值變化范圍幅度較大，但總體上仍具有成本效果。

圖2與圖3分別展示了模型的概率敏感性分析結(jié)果。成本效果平面圖顯示，大部分的模擬結(jié)果處于經(jīng)濟區(qū)域內(nèi)，只有少量的點位于灰色部分外。成本效果可接受曲線圖則顯示在閾值范圍內(nèi)NGS面板具有90%以上的成本效果概率。平均增量成本和效果差異值也顯示新的干預(yù)項即NGS面板增量效果值遠(yuǎn)低于上述閾值范圍。

圖2 成本效果平面圖

圖3 成本效果可接受曲線

3 討論

本研究采用決策模型模擬了用多基因面板對30歲以上的英國德系猶太婦女人群進(jìn)行預(yù)防性基因檢測的成本與效果。結(jié)果顯示，相對于無基因檢測，多基因面板對于此類人群基因突變的檢測具有 ￡6 766/QALY的增量成本效果，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)閾值下具有成本效果。多基因面板檢測的實施，將會減少884例癌癥的發(fā)生，也會相對延長0.87個生命年和0.89個質(zhì)量調(diào)整生命年。敏感性分析結(jié)果顯示，易感基因突變率、預(yù)防性手術(shù)接受率、基因測序成本、乳房切除術(shù)的效用值等對結(jié)果影響較大，但并未影響模型結(jié)論。多基因面板總體上具有成本效果的概率為90%，這對于現(xiàn)階段臨床實踐及公共健康管理具有潛在的指導(dǎo)意義。

本研究采用決策模型進(jìn)行乳腺癌多基因面板和無基因檢測成本效果比較，與其他研究相比，本研究同時考慮BRCA1、BRCA2、TP53、PETN、STK11、CDH1、PALB2七個高風(fēng)險基因的檢測，能診斷出更多高風(fēng)險人群。本研究的時間范圍為一生，足以反映長期成本和結(jié)果的區(qū)別。同時將乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險納入到模型中，考慮更為全面。相對于其他同類研究，本研究還將激素替代療法成本、無癌癥臨終治療成本、癌癥臨終護(hù)理成本等納入到成本考慮中，盡可能模擬現(xiàn)實成本。

本研究模型也存在很多限制。首先，本文納入了TP53、PETN、STK11、CDH1、PALB2等基因檢測。目前，還未發(fā)現(xiàn)有關(guān)德系猶太人上述基因突變的數(shù)據(jù)。采用其他高風(fēng)險人群此類基因的突變率數(shù)據(jù)作替代，并不能真正代表德系猶太族群，因此這些中高度風(fēng)險基因的檢測帶來的額外效益有待未來更多大規(guī)模臨床和人口實驗的考證。本研究只考慮了跟BRCA1、BRCA2基因相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌，而與其他易感基因相關(guān)的癌癥并未納入模型中。如與PTEN相關(guān)的甲狀腺癌，與PALB2相關(guān)的胰腺癌，可能低估了基因面板測序帶來的潛在效益，未來的研究應(yīng)納入多種癌癥風(fēng)險評估和管理措施。同時，本研究也未考慮基因檢測對家族成員的影響。另外，多基因檢測面板中的基因有許多未明意義變種(variant of uncertain significance，VUS)，這些未明意義變種的潛在風(fēng)險和臨床意義尚未有明確的指南指導(dǎo)，這些給基因檢測結(jié)果的解釋和管理帶來了困難。因此，未來有必要進(jìn)一步明確多基因面板測序的效益和限制，從而使患者和醫(yī)生能做出明智的選擇。另外，本研究假設(shè)面板檢測的敏感性和特異度為100%，并未考慮假陰性和假陽性結(jié)果帶來的影響。研究基于模型進(jìn)行分析，模型的假設(shè)條件與實際情況存在一定差距。未來可以考慮加入動態(tài)Markov模型，納入更多的相關(guān)癌癥進(jìn)行模型研究，或擴展到其他國家或地區(qū)人群，探索更多的可能性。

目前關(guān)于中國高風(fēng)險人群突變率的報告還較少，而關(guān)于中國漢族人群的基因突變研究中尚未發(fā)現(xiàn)存在“始祖效應(yīng)”的突變。我們的研究結(jié)果指出，基因檢測對于以德系猶太婦女為代表的高風(fēng)險突變攜帶者具有較大的成本效果，因此對于中國具有乳腺癌家族史的高風(fēng)險人群，進(jìn)行基因檢測可以進(jìn)一步明確他們的癌癥風(fēng)險，及時采取相關(guān)的預(yù)防措施，從而降低患病率，具有潛在的成本效益，未來有待進(jìn)一步的衛(wèi)生經(jīng)濟研究證實。

4 小結(jié)

本研究基于決策分析方法，建立了一個系統(tǒng)的比較多基因面板成本效果的模型。在現(xiàn)有研究證據(jù)下，對于突變率較高的德系猶太人群，二代多基因面板具有成本效果。因此，可以考慮在突變率較高的高風(fēng)險人群中推廣多基因面板檢測。隨著二代測序技術(shù)的深入發(fā)展，多基因檢測的成本不斷下降，多基因面板將具有更大的成本效果可能性。現(xiàn)在越來越多的研究和商業(yè)機構(gòu)提供多癌癥、多位點、多基因面板檢測，未來應(yīng)加強關(guān)于多基因面板成本效益的研究，為其進(jìn)一步應(yīng)用提供更多臨床和經(jīng)濟學(xué)支持。

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Cost-effectivenessanalysisofbreastcancermulti-genepanelsequencing

DUChun-yan

InstituteofChineseMedicalSciences，UniversityofMacau，Macau999078，China

Objective: To model and evaluate the cost-effectiveness of next-generation sequencing (NGS) panel for the screening of breast and ovarian cancer using the decision-making model amongst UK Ashkenazi Jews (AJ) women in the German community, determining whether a multi-gene panel would be cost-effective in patients referred to high-risk of breast cancer when compared with no testing program. Methods: Based on the population epidemiology and cost data in the United Kingdom, a decision-analytic model was developed to compare lifetime costs and benefits associated with NGS panel. The cost-effectiveness analysis was analyzed from a payer’s perspective across a lifetime horizon. Multiple source data were used for estimating cancer incidence, total costs, life-years, quality-adjusted life-years (QALYs) and incremental cost-effectiveness ratio (ICER). Costs were reported at 2014 prices and discounted at 3.5%. Deterministic and probabilistic sensitivity analysis (PSA) based on Monte Carlo Simulations were performed to evaluate the robustness of model. Results: In the base-case analysis, compared with no screening strategy, multi-gene panel test lowered the cancer incidence by 1.1% (0.75% for breast cancer, 0.47% for ovarian cancer), and gained an additional 0.87 life years and 0.89 QALYs, resulting in a discounted ICER of ?6766/QALY. Considering 70% testing uptake, this led to 601 fewer breast cancer cases and 283 fewer ovarian cancer cases. One-way sensitivity analysis indicated that the model was robust to variations for most of model parameters. The penetrance rate of breast cancer susceptibility genes was an important factor affecting overall results of the model. PSA showed that the probability for NGS panel being cost-effective at the threshold of ?20000/QALY-￡30000/QALY was over than 90%, compared with no screening strategy. Conclusion: NGS panel testing of breast cancer was cost-effective compared with no screening strategy, especially for those AJ women with high mutation rates.

Breast cancer; Cost-effectiveness analysis; Decision-analytic model; Next-generation sequencing panel

杜春艷，女(1990年—)，碩士研究生，主要研究方向為衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)。E-mail：mb45820@connect.umac.mo

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2017.11.010

2017-03-27

2017-06-27]

(編輯 趙曉娟)