急診卒中模擬病的鑒別及靜脈溶栓的安全性研究進展

范學慧，鐘鏑，陳洪蘋，李國忠，趙秀麗

臨床表現類似急性卒中發作的神經功能缺損（突發語言、肢體活動障礙、意識改變等），但最終被證實為非卒中疾病的臨床綜合征，被稱為卒中模擬病（stroke mimics，SM）[1]。一項大樣本研究顯示，高達30%疑診為卒中的患者為SM[2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者從靜脈溶栓中獲益有時間的依賴性，然而這種獲益會隨著從卒中癥狀出現到溶栓治療開始時間的增加而減少，對此，美國心臟協會建議縮短急診到靜脈溶栓的時間（door-to-needle time，DTN），以增加對AIS患者行組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）溶栓治療的獲益[3]。此外，AIS患者能否在有效時間窗內獲得靜脈溶栓和DTN＜60 min的比率已經成為用來衡量卒中中心醫療服務質量的核心指標[4]。然而tPA使用率的增加和DTN的減少可能導致急診和神經科醫師對SM患者的誤判。研究顯示，SM患者溶栓的比率為1%～16%[5-9]。因此，如何在短時間內鑒別缺血性卒中和SM，以及對SM患者進行靜脈溶栓的安全性問題成為近幾年研究的熱點。

1 缺血性卒中與卒中模擬病的鑒別

1.1 卒中模擬病和急性缺血性卒中臨床特點

急診常見的SM有癲癇、暈厥、膿毒血癥、偏頭痛、腦腫瘤、代謝類疾病、周圍神經病、周圍血管病、癡呆、腦出血、藥物酒精中毒、功能性疾病等[10]。SM可分為兩類，一類是功能性模擬病，即癥狀可能為精神或心理性原因的疾病；一類是器質性模擬病，即多種原因造成器官或組織損害的疾病。在臨床癥狀上，功能性模擬病可能更多地表現為肢體無力或言語不清[11]。

1.1.1 常見危險因素 研究表明，SM患者女性多于男性，年齡較缺血性卒中患者輕，血管危險因素如高血壓、糖尿病、心房顫動、高膽固醇血癥等較少，入院時的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分也更低，臨床癥狀也相對較輕[3，7，12-15]。一項最新的研究使用多變量分析SM的危險因素發現，年齡＜40歲的患者更可能為SM，同時高血壓和肌酐水平也是其獨立的預測因素。對于年輕女性，血管危險因素較少的患者更可能是SM[16]。

1.1.2 臨床特點 在一項針對326例急性卒中樣起病患者的研究中發現，出現癲癇發作可能提示非卒中發作，癲癇發作后的Todd麻痹和缺血性卒中很難鑒別，約占SM的20%，大部分Todd＇s癱瘓持續時間較短，但也可持續48 h，強直陣攣性發作可能延長時間。如果患者有反復發作的運動性癲癇，診斷可能輕而易舉，但很多癲癇繼發于缺血性或出血性卒中，如果依賴既往影像可能誤診為缺血事件復發，這無疑增加了診斷的難度[17]。有研究中發現，不伴有偏癱的失語患者在SM患者中的比率（54%）要遠高于在卒中患者中的比率（7%）[3]。另一些研究顯示SM患者較少出現構音障礙、面癱、輕偏癱、水平凝視麻痹和視覺空間忽視等這些卒中的癥狀，而失語和癲癇發作則更常見；認知障礙、失語和癲癇發作更是SM的獨立預測因素[3，7，18-19]。對于不伴有偏癱的失語、認知障礙疾病、癲癇發作的患者可能更提示為SM。

1.2 通過量表鑒別缺血性卒中和卒中模擬病

近年來一些神經病學量表廣泛用于急診疑似卒中患者的輔助篩選，包括面臂語言評分量表（face，arm，speech，time，FAST）、洛杉磯院前卒中篩查量表（Los Angeles prehospital stroke screen，LAPSS）和急診卒中識別評分量表（recognition of stroke in the emergency room scale，ROSIER）等。FAST量表具有操作簡易、評估速度快、準確率高的特點[20]。LAPSS量表包括年齡＞45歲、既往無癲癇病史和活動受限、發病時間＜24 h、血糖范圍在3.3～22.2 mmol/L、3項查體檢查（面部表情、握力、臂力），上述6項內容全部為是（或不詳），則符合卒中篩選標準[21]。ROSIER量表中若有意識障礙和驚厥病史，每項各減一分，若有顏面不對稱、單側上下肢無力、言語模糊、視野缺損，每項各加一分，當總分＞0分時，發生卒中的可能性＞90%，當總分≤0分時，發生卒中的可能性較小[22]。上述量表各有側重，但很難達到準確度和特異度的完美統一。

為了快速識別急診的SM，2016年Nitin Goyal等[23]提出了面癱、心房顫動/年齡、血壓、癲癇發作（facioplegia，atrial-fibrillation/age，blood-pressure，seizure，FABS）量表，FABS評分包括無面癱、無心房顫動史、年齡＜50歲、癲癇發作史、就診時收縮壓＜150 mm Hg和就診時無肢體無力的孤立感覺癥狀等6項變量，每項變量1分。通過驗證發現，FABS評分≥3分確定SM的敏感度為90%，特異度為91%，評分≥4分特異度為98%，敏感度為45%。此量表的目的在于篩選出疑似SM的患者以接受進一步的檢查，如彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI），因此，FABS≥3分可以作為篩選參考。FABS量表操作方便，但對后循環引起的卒中缺乏敏感性。

近期一項針對國人的簡易FABS量表（sFABS）由Xiaoming Qin等[24]提出并進行了校正，sFABS量表包含無面癱、無心房顫動病史、年齡＜50歲及收縮壓＜150 mm Hg這4項變量，每項變量1分，結果發現FABS≥3分確定SM敏感度為85.7%，特異度為92.1%。sFABS量表具有良好的鑒別能力和校正能力，但此量表研究對象為單中心的中國人群，代表性欠佳，存在一定的選擇偏倚。Syed F Ali等[25]在2014年提出了TeleStroke模擬評分（telestroke mimic，TM）用于遠程卒中醫療來識別SM患者，該分數包含了SM相關的6項獨立因素，包括年齡、心房顫動、高血壓、癲癇發作的病史、面癱和NIHSS評分＞14分，計算公式為TM分數=（年齡×0.2）+6（如有心房顫動）+3（如有高血壓病史）+9（如有面癱）+5（如NIHSS評分＞14分）-6（如有癲癇病史），TM分數≤5分時，SM的可能性更高[25]。從FABS評分和TM評分中發現，面癱在查體中是高度敏感的，對于SM的診斷也是相當明確，但對于后循環梗死引起的癥狀如眩暈、共濟失調、視覺癥狀等缺乏敏感性。

1.3 影像學檢查鑒別缺血性卒中和卒中模擬病

計算機斷層掃描（computed tomography，CT）被廣泛用作tPA靜脈溶栓的篩選工具[26-27]。O Y Chernyshev等[28]分析了512例被診斷為缺血性卒中而進行tPA靜脈溶栓治療的患者，這些患者溶栓前接受平掃CT的檢查，入院后完善相關檢查發現其中有69例（14%）為SM。雖然CT應用較為廣泛，但對急診SM的鑒別存在不足，多模式CT是在平掃CT的基礎上聯合CT血管造影（CT angiography，CTA）和CT灌注成像（CT perfusion，CTP），可以降低SM的診斷率，有助于急診SM的鑒別[12]。

研究證實，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）比CT指導溶栓更安全有效[29]。由于對AIS的敏感性非常高，MRI越來越多地被用作溶栓前診斷[30-31]。MRI在10 min內就可以排除血腫和SM以確定是否為缺血性卒中，指導靜脈溶栓，MRI的對缺血性卒中診斷的敏感度、特異度和準確度分別為83%、97%和89%，CT則分別為17%、98%和54%[32]。利用DWI可以準確識別缺血性病變（88%～100%敏感度和95%～100%特異度），單獨DWI序列檢查5 min就可以完成。一項研究對不能確定為缺血性卒中的124例患者僅行DWI檢查，定義DWI陽性為AIS（46例），DWI陰性為SM（78例），研究期間共592例考慮為缺血性卒中的患者入院，在行DWI檢查后，SM的診斷率由20.9%降到了13.1%[33]。但也有研究表明DWI對缺血性卒中診斷的敏感性并不是100%，尤其是后循環卒中[34-35]。

雖然多模式CT和DWI均可以降低SM的診斷率，在臨床中通過結合患者的臨床癥狀、病史及相應的影像學檢查更能提高SM的診斷。

2 卒中模擬病靜脈溶栓的安全性

雖然臨床上多種方法都有助于鑒別SM，但是診斷程度有限，很多檢查方法在急診中都存在局限性，而對于卒中樣發作的患者，DTN上的限制和tPA的使用不可避免地會帶來治療錯誤，因此對SM患者靜脈溶栓的安全性應得到重視。

有研究發現，接受靜脈溶栓的SM患者醫療費用增加了5400美元[36]。從溶栓時間上看，一項入選了489例溶栓患者（其中50例SM患者）的單中心研究發現，SM患者從卒中樣癥狀出現到使用溶栓藥物的時間要長于卒中的患者（170 minvs138 min）[13]。另一項對326例進行靜脈溶栓治療患者（其中23例SM患者）的研究發現，從卒中樣癥狀出現到治療的時間，SM患者也要長于卒中的患者（208 minvs156 min）[19]。

有研究分析了接受靜脈溶栓的621例患者（其中15例SM患者）溶栓后的并發癥和功能恢復，結果顯示，SM患者均無顱內出血的發生，且3個月后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分均為0～2分，說明患者并沒有留下殘疾等后遺癥[3]。另一項入選了985例靜脈溶栓患者（其中15例SM患者）的單中心研究中，在溶栓前后分別對患者進行CT和MRI的掃描，結果發現SM患者的功能恢復也較好，3個月后mRS評分0～1分的患者為9例（69%），卒中患者為342例（35%），SM患者中未出現癥狀性腦內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH），卒中患者中出現69例（7%）sICH[5]。Y. Chen等[14]對488例靜脈溶栓的患者（其中7例SM）進行評估，對這些患者進行了CT或MRI的掃描，這7例SM患者影像學治療前后均沒有明顯的異常，也無顱內出血的事件發生。一項研究收集了250例從發病到溶栓在3 h內的患者，所有患者溶栓之前均行CT檢查，而在溶栓之后行CT或MRI檢查，最終診斷為SM的患者為7例，這7例患者中口舌神經性水腫、顱內出血等溶栓相關的并發癥均未出現，3個月后，這7例患者mRS評分為0～1分的患者為6例（85.7%），而卒中患者為86例（35.4%）[7]。A F?rster等[18]從卒中和MRI資料庫中前瞻性收集了2004-2010年的648例患者（其中42例SM），這些患者從發病到溶栓均在4.5 h內，溶栓前CT檢查均無出血，溶栓后SM患者均未出現sICH，僅有1例出現口舌水腫，但其他癥狀未發生惡化，而卒中患者出現sICH者有11例（1.8%）。

上述研究都顯示大多數SM患者接受溶栓治療后有較好的功能恢復，但以上研究均有樣本量小的缺點。也有研究觀察到了少數SM患者溶栓后出現顱內出血的現象。一項多中心的觀察性隊列研究中納入5581例靜脈溶栓的患者（其中100例SM），SM患者中溶栓后sICH為1例（1%），卒中患者有403例（7.9%）發生sICH[12]。但這項研究中，大多數患者并沒有行MRI檢查，這可能導致診斷為SM的患者比率較低。在一項入選了516例靜脈溶栓患者（其中75例SM）并隨訪5年的單中心研究中，SM患者中有1例患者出現了sICH，而無口舌水腫或嚴重顱外出血并發癥的病例；隨后該課題組對9個中心的8942例（其中392例SM）靜脈溶栓治療的患者進行Meta分析發現，SM患者中2例出現sICH，比例低于卒中患者（0.5%vs5.2%）；對其中4個中心的患者（SM總例數為296，卒中患者總例數為6732）出院時或3個月后進行mRS評分，其中0～1分的SM患者為252例（84.5%），卒中患者為2520例（37.4%），可見SM患者預后良好也是卒中患者的3倍[37]。另一項系統分析發現，只有4例SM患者在溶栓后出現了sICH，其中一個病例是2007年在Neurology雜志上報道的一例溶栓后出血的多形性膠質母細胞瘤的患者，一例是5581例靜脈溶栓患者（其中100例SM）中的1例SM患者出現sICH，最終診斷為癲癇，另2例出現在對9個中心的8942例靜脈溶栓治療的患者的研究中，392例SM患者中2例出現sICH：一例患者在溶栓后12 h發生出血且其既往有高血壓史和酗酒史，最終診斷為代謝性腦病，但另一例研究者并未給出明確的診斷[12，37-38]。

綜上所述，整體而言SM患者行靜脈溶栓治療是安全的，不會導致嚴重的并發癥，潛在的獲益可能高于溶栓后出現并發癥的風險，但也有少數SM患者出現溶栓后出血等不良反應。

目前，雖然臨床對急診卒中患者中SM患者還無法完全并快速鑒別，但是可以通過患者的年齡、血管危險因素、臨床表現及一些輔助工具（如FABS量表和TM評分）和影像學檢查來輔助鑒別，而且大量的研究顯示對SM患者進行溶栓治療出現sICH等并發癥的概率很小，這些患者出院后的功能恢復也較好。盡管如此，對SM患者進行溶栓治療也導致了醫療費用的增加，期望未來能有更好的方法在有效的時間內對卒中的患者進行快速診斷，以甄別SM。