腦小血管病與步態障礙相關性研究進展

柴湘婷，王祥翔，張瑞霞，馬玲麗，譚蘭

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是腦的小動脈、穿支動脈、毛細血管及小靜脈等小血管的結構或功能性病變導致的綜合征，其主要影像學特征包括腦白質高信號（white matter hypertensity，WMH）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦微出血（cerebral microlbeeds，CMBs）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦萎縮（cerebral atrophy）及腦灌注變化等[1]。CSVD的臨床表現為急性卒中、認知功能下降、抑郁、步態障礙等，同時也是血管性癡呆（vascular dementia，VaD）最常見的病因[1]。隨著年齡的增長，老齡人群步態障礙會逐漸凸顯；行走的生物學過程涉及神經系統、骨骼肌系統和心肺系統等多系統的協調。步態異常能夠反映出個體的身體狀況和某些系統疾病，例如步態異常是VaD早期的普遍現象，檢出率高達70%以上。步態障礙導致的跌倒是造成65歲以上老年人受到意外傷害的首要病因。神經系統疾病導致住院老年人跌倒的發生率為34%，其中包括腦血管疾病、帕金森病、周圍神經病和癡呆等，其中，CSVD可因腦損傷部位不同而導致運動、感覺、認知及情感障礙等癥狀，是引起跌倒的重要病因[2]。本文根據近年來的研究進展，針對CSVD和步態障礙的相關性研究進行綜述。

1 步態障礙發生的機制

步態和平衡異常在跌倒原因統計中占17%，僅次于居首位的環境因素（31%）[3]。CSVD的病理變化可損傷脊髓運動系統和皮層、基底節纖維聯系的完整性，因此CSVD患者往往表現出一定的步態和平衡功能障礙，主要表現為速度減慢、拖地、步基寬和雙側步長不等，成為跌倒高風險人群[4]。

人體平衡感覺系統包括前庭系統、本體感覺系統和視覺系統。平衡反射有2種方式：①自主姿勢反應：通過平衡調控系統整合視覺、本體覺、前庭的感覺信息來維持姿勢平衡；②預先姿勢調整：人體在運動或受到干擾前自行調節姿勢平衡。隨著年齡的增長，神經元丟失與神經遞質水平的下降導致以上感覺功能衰退[5]。65歲以上的老年人中大多數人跌倒與對比感覺降低、搖擺較大和軀體感覺較差及反應時延長和動態平衡功能被損害有關。作為補償機制，老年患者對視覺空間信息的依賴性增強。老年患者肌力流失、肌群協同性差，平衡控制有從低水平反射性的自動化控制轉為高水平認知的主動性控制的趨勢。

研究顯示，簡易精神狀態量表（minimental state examination，MMSE）評分為18～23分的老年人跌倒的風險較認知功能正常的老年人增加2倍，與認知功能相關的步態障礙表現為謹慎步態、額葉相關性步態失調或步態失用，同時有研究發現步態障礙是預測認知障礙的獨立危險因素[6]。在認知域中，執行和關注與步態控制關聯密切，執行系統包括額葉皮質、基底節、腦干、小腦、脊髓及周圍神經和肌肉。CSVD的認知功能障礙以執行和注意功能下降為主要特征，記憶功能相對完整；同時額葉皮層、基底節區是CSVD白質疏松的易發部位，而且腔隙性腦梗死患者的執行功能下降更為明顯。同時，正常步態需要在行走時策劃最優路線，即執行雙重甚至多重任務。老年人步行時，運動控制和感覺反饋系統減弱，導致步態的自主性下降，因而需要認知監管來整合各種感覺信息，調整步態與平衡，這時就需要運動執行功能分配不同任務之間的注意力。輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）者同時執行平衡-認知任務，可削弱運動主任務的姿勢穩定性，提示平衡維持對認知資源有一定的需求；卒中患者在步行的同時執行一項認知任務時，往往會出現步行效率降低和（或）認知行為表現減退，步速的控制需要前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）激活，例如計算力減退與PFC損傷關系密切，當步行的同時進行計算任務時，PFC損傷者兩方面均會受到不同程度的影響[7]。

另外，CSVD破壞皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦皮質環路，可導致抑郁狀態，抑郁是導致步態障礙的重要病因。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）在卒中后5年內的綜合發生率為31%[8]。一項針對112例能夠步行的卒中患者2個月的隨訪研究提示，步態不對稱性、關節強直及PSD是跌倒的獨立預測因素[9]。有跌倒史的老年人中，44.6%害怕再次發生跌倒。與無跌倒史的老年人相比，有跌倒史的老年人步寬增大，步速減慢[2]。

跌倒恐懼（fear of falling，FoF）同時也是老齡人群主觀記憶減退的危險因素[10]。該類老年人通常會有較強的壓抑感和孤獨感，害怕再次跌倒的心理表現更強，進一步表現為少動。針對腦白質病變及無癥狀性梗死人群的一項5年隨訪研究提示，少動狀態與FoF患者步速減低獨立有關，這種獨立相關性甚至不受骨關節炎、上肢力量及皮層下缺血等因素影響[11]。

2 腦白質高信號與步態障礙

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）是引起老年人生活能力下降的獨立危險因素，且可導致卒中、抑郁、認知功能障礙甚至癡呆的發生。一項針對60～85歲人群的橫斷面研究提示，WMH負荷與老齡人群虛弱評分（參數包括病史、感覺運動障礙、步態和認知）及其他小血管病的特征無獨立的相關性[12]。一項71～74歲健康老齡人群的研究發現，CSVD中，WMH、CMBs、腔隙、擴大的PVS及全腦萎縮等特征中，WMH與步速減低獨立相關[13]。一項隨訪12年的隊列研究證實，中、重度的WMH與更高的髖部骨折和入院率相關。

WMH可大致分為腦深部白質高信號（deep white matter hypertensity，DWMH）和腦室周圍白質高信號（periventricular white matter hypertensity，PWMH），兩種WMH在VaD的患病率分別為96%和100%[14]。多項研究提示，步行速度下降主要與嚴重的PWMH相關[15]。PWMH可能反映出腦室周圍上行的下丘腦皮質束與下行的皮質脊髓束的改變，這些纖維在進入內囊之前會經過側腦室，它們的改變會阻礙長環反射，而后者對由深部白質感覺與運動通路調控的步態與平衡控制至關重要，但步態變異性與MRI表現并無關聯，可能是由于其更多的與周圍神經系統或肌肉力量相關[16]。一項彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究顯示，在缺血性卒中發病后約11年，認知功能受損者遠隔白質完整性顯著低于未受損患者[17]。PWMH由于集中了與學習、記憶和認知有關的大量神經元和纖維，因此與DWML相比更易引起認知損害，且以注意和執行功能障礙為主[14]。胼胝體區腦白質聯系了額、頂、枕部的皮質，是運動控制的重要通路，在步態的計劃、啟動及執行過程中發揮重要作用[18]。LA導致通過胼胝體壓部的視空間信息在半球內的整合受損，會對老年人運動能力損害起到很重要的作用[16]。一項針對50歲以上人群的持續5年的磁共振DTI研究提示，腦白質完整性及腦白質萎縮均與步幅減小有關，這種現象在胼胝體區及放射冠區尤為明顯；而且與步態的節律和速度相比，步幅變化針對CSVD是更為敏感的指標[18]。LA患者的胼胝體網絡連通性破壞隨時間而惡化，胞磷膽堿能延緩胼胝體LA的降低，可能有利于改善胼胝體的網絡連通性[19]。

DWMH對缺血更為敏感，一項關于年齡相關性腦白質病變（age-related white matter changes，ARWMC）與步態障礙的單光子發射體層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）研究提示，步態障礙組的ARWMC患者，大腦輔助運動區、丘腦及基底節區激活程度較低而運動前區皮質側部代謝程度較高[20]。獨立相關分析提示，輔助運動區、丘腦和視覺皮層與行走輔助時間延長有關[20]。上述研究提示基底節-丘腦-皮層環路與ARWMC的步態障礙相關。多數研究認為LA破壞前額葉-皮質下環路的結構和功能將導致執行功能障礙，而正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）研究發現LA患者額葉代謝最易受損，這可能是LA發生執行功能障礙的神經代謝基礎[20]。研究表明，平衡功能受損更多與額葉腦深部LA相關。LA直接累及破壞前額葉皮層下纖維循環通路或損壞神經遞質系統（尤其是膽堿能系統），可導致認知功能下降，特別是影響信息提取速度、總體認知及執行功能等方面，與一般皮層下破壞癥狀相符[20]。WMH還與抑郁密切相關[14]。抑郁癥患者對姿勢控制和對周圍環境的注意力受到顯著影響，是跌倒的另一高危人群。Motonobu Fujishima等[21]發現，DWMH與抑郁癥關系更加密切。嚴重DWMH是PSD發病的獨立預測因素，而PWMH與PSD無關。

3 腔隙性腦梗死與步態障礙

在我國，CSVD相關的LI占缺血性卒中的25%～50%[1]。急性腦梗死后6個月患者跌倒的發生率為23%～50%[22]。卒中患者步行過程中跌倒的發生率為14%～39%，導致卒中患者跌倒的因素眾多，步行模式異常、平衡功能和姿勢控制能力受損是主要原因之一。卒中患者由于高位中樞神經系統不同程度的受損，表現為偏癱側多種功能障礙，如肌力下降、運動控制障礙、肌張力異常及感覺功能障礙。部分皮質下小梗死急性期癥狀不明顯，但與認知障礙、步態障礙及卒中風險增加有關[23]。約30%的腔隙性腦梗死患者可伴有明顯的LA。無癥狀性梗死與慢步態、幕上白質體積減小有關；同時幕上白質低密度的嚴重程度與步速、數字符號替換試驗評分、幕上腦組織及小腦的體積均成負相關，這種關聯在50歲以上人群中就開始出現了[15]。

運動認知風險（motoric cognitive risk，MCR）人群癥狀表現為認知障礙和步態減慢，但是未到癡呆或者殘疾的程度，通常存在于老齡非癡呆人群中，最近一項針對26 000例健康老齡人的研究表明，MCR患病率為9.7%。一項印第安人群研究顯示額葉LI與MCR相關，可能導致步態遲緩、記憶減退（Rey聽覺語言學習試驗），但與非記憶測試差無關，但CMBs與MCR不相關[24]。Lorena Blanco-Rojas等[25]的研究顯示，丘腦，尤其是與前額葉皮質相連接的部位損害可引起記憶下降、執行功能及信息處理速度障礙，殼核和蒼白球等基底節區則與記憶和運動速度有關。視空間注意障礙往往與后頂葉皮質損害有關，臨床上會出現包括空間忽略、Gerstmann綜合征在內的一系列表現，且非優勢半球病變發生視空間注意障礙的概率比優勢半球病更高且更為嚴重。共濟失調性輕偏癱綜合征是LI臨床綜合征的一種，可表現為交叉性小腦神經功能聯系不能，屬于遠隔效應，大腦病灶對側小腦半球局部腦血流量減少，表現為共濟失調步態。梗死后小腦半球出現交叉性小腦神經功能聯系不能現象最常見于中央后回、緣上回[26]。

作為步態障礙的病因，LI與抑郁高評分相關，其抑郁癥狀主要表現為主動性下降，且抑郁癥狀隨時間而波動。Anne M. Grool等[27]的一項為期3年的隨訪研究顯示，位于皮質下、基底節、丘腦和深部白質的無癥狀LI與抑郁風險增高相關，其機制可能是CSVD對情緒環路的破壞。反之，PSD患者額顳葉和內囊區梗死發生率更高，但是左右兩側半球并無差異；卒中后腦損害的病灶大小和數量與PSD的發生率和嚴重性相關。上述部位與步態控制區域有所重疊；丘腦、基底節及深部白質的慢性LI病灶的數量相對單個病灶來說，能更可靠地預測PSD[8]。

4 血管周圍間隙與步態障礙

部分老年人可見PVS擴張，與年齡、癡呆相關，多伴有腦白質改變、高血壓及其他危險因素，多見于基底節區、前聯合附近，與豆紋動脈伴行。WMH會引起血管周圍間隙增大，一些血漿成分會進入腦間隙和腦實質，進一步加重CSVD，導致血管自動調節能力降低和血管內皮功能障礙。盡管大多數PVS可以無癥狀，但擴張的PVS有時可出現非特異性癥狀，如頭痛頭暈、認知功能障礙、視覺改變等；多發、擴張的PVS可見于運動遲緩的帕金森綜合征患者[28]。阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）和輕度認知功能損害患者與對照組相比存在更高的PVS負荷，而VaD患者的PVS負荷要高于其他癡呆類型。在健康老年人中，PVS負荷與癡呆風險增高密切相關，特別是白質PVS。另一項健康人群研究表明，非言語推理和整體視覺空間任務評分不佳與PVS負荷存在顯著相關性[28]。LA影響β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積可能與CSVD關系密切。LA患者存在小血管硬化、血管內皮細胞受損，因而血管周圍間隙擴大，阻礙Aβ經PVS引流，可能會引起Aβ腦內沉積增加。實際上，約35%的70～79歲認知正常的老年患者及57%的80～89歲的認知正常老年患者均有Aβ沉積，這些毒性作用可以導致患者出現步態協調障礙。匹茨堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）-PET研究證實，在認知正常的50～69歲女性人群中，運動相關區域Aβ沉積與步速減低、行走節奏遲緩、行走輔助時間和調整時間延長有關[29]。一項針對50～69歲正常人群的PIB-PET研究提示，顳葉Aβ沉積與步速減低有關，推測腦組織Aβ沉積與年齡相關性步態障礙有關[30]。

5 腦微出血與步態障礙

CMBs在45～50歲人群中發生率約為6%，而在≥80歲人群中比例可達36%[1]。目前CMBs與步態障礙的相關性研究不多，以CMBs為特征的CSVD患者可能更多的伴有WMH或認知障礙，后兩者似與步態障礙更為相關[31-34]。WMH與CMBs的關系目前仍存在爭議，在步態障礙的CSVD人群中，二者的相互關系有待研究。有研究顯示WMH與CMBs并存發生率為32%，且WMH的程度和CMBs的數目呈正相關[31]。腦室旁額葉、顳葉、頂枕葉WMH的嚴重程度亦與CMBs數量分級呈正相關，二者主要病理改變相似，均為多種動脈硬化危險因素共同發展的結果[31]。

CMBs是導致癡呆的一個重要危險因素，近年亦有研究顯示CMBs數目與語言、抽象概況、執行功能呈負相關，即CMBs數目越多，認知功能損害越明顯。一系列研究表明，健康老年人群及散發性和遺傳性腦血管病患者的CMBs負荷均與認知功能相關。執行功能與CMBs負荷存在顯著關聯，同時也可觀察到整體認知、記憶力、精神運動速度和注意力缺陷。此外，CMBs與認知損害之間的關系呈現出一種近似的閾值效應形態：僅有1個或少量CMB病灶并不影響認知功能，而多發性CMBs則與認知損害緊密相關[32]。M M Poels等[33]對非癡呆患者進行了一項大樣本研究，按照病灶數量對CMBs進行分級，結果顯示CMBs數量與MMSE評分、信息處理速度和運動速度下降呈顯著相關，當CMBs數量≥5個時，除記憶以外的認知域均受累。有研究顯示，執行功能障礙患者與對照組相比在額區和基底節區存在的CMBs病灶更多[34]。還有研究顯示，基底節區CMBs可能與注意力和計算評分降低相關，而丘腦CMBs可能與整體功能和定向能力評分降低獨立相關。Anouk G.W. van Norden等[34]的研究表明，額葉和顳葉CMBs可能與言語記憶、視空間記憶和精神運動速度衰退有關，而基底節區CMBs則可能與整體認知功能、精神運動速度和注意力評分較低有關。

6 腦萎縮、腦灌注與步態障礙

CSVD患者普遍存在小血管病理改變和血腦屏障損傷，提示CSVD是累及全腦的疾病而非局灶性病變[23]。腦部微小動脈有兩種血管來源，一種是蛛網膜下腔的軟腦膜動脈分支的終末動脈支，另一種是直接來源于大血管的供應腦深部的穿支動脈支，所以此處腦白質有分水嶺供血的特點，故更易受低灌注的影響。研究證實，腦血管反應性降低也可以導致患者對腦灌注改變的適應能力減退，顯著增加跌倒的風險[22]。動脈粥樣硬化、動脈延長擴張癥及動脈僵硬度增大這3種腦大動脈病變的類型均與腦白質損傷有關；使用血管緊張素轉換酶抑制劑或他汀或可減緩WMH的發展，可能使患者獲益[35]。亦有研究證實，雙側椎動脈明顯不對稱可能是后循環缺血性頭暈及眩暈的易感因素，進一步增加跌倒風險[36]。一項包括1219例45～84歲人群的研究發現CSVD的影像特征中，基底節區的腔隙、尾狀核萎縮及全腦萎縮均與步態障礙有關[37]。一項針對＞65歲輕度認知障礙人群的研究提示，灰質形態和體積與雙重任務步態測試結果相關，而且在非遺忘型和遺忘型有所區分；測試發現步速的增加與額內側回、額上回、扣帶回和扣帶前回、楔前葉、枕顳內側回、枕中回、顳下回和顳中回體積相關[38]。一項針對70～79歲老齡人群的研究證實，右側海馬體積縮小與步態減緩和認知障礙有關[39]。PET研究提示，后扣帶回及初級感覺運動皮層糖代謝減低和步速減低及步態節律紊亂有關，同時也和執行功能障礙有關[40]。

綜上所述，CSVD的典型病理改變與步態障礙密切相關；CSVD的主要特征不同，其步態障礙的特點或有差異。對于伴有步態障礙的CSVD患者，及時采取針對性的評估和干預是必要而且可行的，對跌倒防范具有重要的臨床意義。然而CSVD的各種病理改變在步態障礙中的權重甚至詳細發病機制，仍待進一步研究。