遺傳性心律失常的基因檢測(cè)

袁建新

（上海德達(dá)醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 201702）

遺傳基因是人類細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)中重要的組成部分，其不僅決定了各類蛋白質(zhì)物質(zhì)合成后的功能，而且部分人群基因中還攜帶有先天性的致病因子。這種致病因子隨父母輩受精卵基因結(jié)合后傳導(dǎo)給下一代，使得其患有某種疾病的概率高于普通人群。而根據(jù)遺傳基因所開(kāi)展的疾病治療和研究成為了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)話題，其能夠幫助未來(lái)人們克服遺傳性心律失常提供基礎(chǔ)。

1 長(zhǎng)QT綜合征患者的基因檢測(cè)

長(zhǎng)QT綜合征患者是心律失常中較為常見(jiàn)的類型，患者心臟部位的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)與常人無(wú)明顯差異，但心電圖測(cè)量中QT段可見(jiàn)明顯延長(zhǎng)，且T波也呈現(xiàn)異常狀態(tài)，當(dāng)患者發(fā)生心律失常時(shí)多表現(xiàn)為典型性尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速，容易導(dǎo)致猝死或休克。通常此類患者QT段延長(zhǎng)概率在60%以上，但另有30%左右患者表現(xiàn)為QT段正常，其稱為隱匿型長(zhǎng)QT綜合征。根據(jù)現(xiàn)代基因檢測(cè)技術(shù)共發(fā)現(xiàn)了13個(gè)致病基因，其中最為常見(jiàn)的就是KCNQ1、KCNH2以及SCN5A，這三種基因?qū)е掳l(fā)病的概率高達(dá)90%以上，并且其中KCNQ1和H2兩位點(diǎn)的β亞基突變性極低，因此可以將其作為穩(wěn)定的基因靶向治療標(biāo)準(zhǔn)，通常只有在父母雙方擁有不同遺傳性心律失常時(shí)才會(huì)導(dǎo)致KCNQ1突變，并形成隱匿性長(zhǎng)QT綜合征，并且臨床伴有耳鳴、先天性耳聾病癥。同時(shí)小幾率致病基因KCNJ2在突變后不僅會(huì)產(chǎn)生心臟病變，而且對(duì)神經(jīng)、肌肉以及骨骼等均會(huì)造成影響，但其大多為單一發(fā)病，并不會(huì)呈現(xiàn)出家族式發(fā)病的情況。如患者具有家族遺傳史，且心電圖典型（QT超過(guò)0.5 s），則可考慮對(duì)LQT1-3基因進(jìn)行檢測(cè)；如檢測(cè)LQT1-3呈陰性，但心電圖仍典型異常，則需考慮檢測(cè)其它致病基因[1]。

2 兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速心律失常

兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速心律失常患者常表現(xiàn)為心臟驟停、偶發(fā)性暈厥等，通常發(fā)生在青年人群當(dāng)中，心臟結(jié)構(gòu)正常，但對(duì)兒茶酚胺具有極強(qiáng)的敏感性。患者處于靜息狀態(tài)下的心電圖正常，但在運(yùn)動(dòng)后可出現(xiàn)多形性室性心動(dòng)過(guò)速圖像，少部分患者在情緒激動(dòng)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)心電圖改變。就目前研究來(lái)看共發(fā)現(xiàn)2個(gè)致病基因，其中之一為常隱性基因和可編碼心臟蘭尼堿受體2的常顯性基因；另外一個(gè)則是CASQ2，這一基因主要用于編碼心肌貯鈣蛋白。大多數(shù)常染色體疾病基因存在變異性，CASQ2的變異幾率僅為5%左右。如患者具有明確的家族遺傳史，且對(duì)兒茶酚胺具有高敏感性，則可直接對(duì)常染色體基因和CASQ2基因進(jìn)行檢測(cè)；如致病基因檢測(cè)成陰性，則可采用突變基因檢測(cè)方式確定病情。

3 Brugada綜合征

此類心律失常患者心電圖中右胸導(dǎo)聯(lián)ST段呈抬高趨勢(shì)，且常發(fā)生傳導(dǎo)阻滯情況，通常發(fā)生于中青年人群。在目前的臨床基因檢測(cè)研究中共發(fā)現(xiàn)了12個(gè)致病位點(diǎn)，其中導(dǎo)致發(fā)病最高的是SCN5A，其單純基因檢測(cè)陽(yáng)性率達(dá)到了25%以上。但單獨(dú)使用基因檢測(cè)方式并不能直接確診，需根據(jù)患者臨床癥狀、心電圖變化等指標(biāo)綜合分析。在實(shí)際治療中，如患者篩查出具有SCN5A突變性基因時(shí)，需要對(duì)個(gè)體體溫升高病癥進(jìn)行預(yù)防，可在治療中加入降溫藥物，同時(shí)禁止使用鈉離子通道阻滯劑[2]。在臨床基因檢測(cè)時(shí)，推薦患者家屬同時(shí)開(kāi)展基因突變位點(diǎn)的檢測(cè)，并且不推薦單獨(dú)對(duì)2型或3型心電圖患者進(jìn)行檢測(cè)。

4 進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病

該類病癥患者的心臟結(jié)構(gòu)也無(wú)異常改變，心電圖圖像檢測(cè)時(shí)則具有明顯的心房靜止、房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能障礙等，部分患者還具有Brugada綜合征的部分特征。目前發(fā)現(xiàn)引發(fā)此類疾病的基因位點(diǎn)主要在常顯基因上，單純導(dǎo)致SCN5A突變的位點(diǎn)共有11個(gè)，與Brugada綜合征相同的突變位點(diǎn)共19個(gè)，而且根據(jù)臨床研究現(xiàn)實(shí)瞬時(shí)感受器陽(yáng)離子通道、鈣離子激活陽(yáng)離子通道等均與此類病癥有關(guān)。其中較為常見(jiàn)的致病基因位點(diǎn)分別是SCN5A、SCN1B、TRPM4等，如患者發(fā)病后心臟結(jié)構(gòu)未發(fā)生明顯病變，則可考慮對(duì)上述基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。另外，如患者合并先天性心臟病，則基因中NKX2.5等存在突變的情況；合并左心室收縮功能障礙者，LMNA（核纖層蛋白）基因突變[3]。在臨床檢測(cè)時(shí)，如具有先發(fā)癥狀時(shí)可以推薦家族中直系親屬進(jìn)行相關(guān)基因位點(diǎn)的檢測(cè)，如呈陽(yáng)性則需檢測(cè)突變基因；如呈陽(yáng)性，則可作為確診進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病的重要參考指標(biāo)。

遺傳性心律失常患者的基因檢測(cè)對(duì)診斷均具有較強(qiáng)的參考價(jià)值，不同病癥患者的致病基因位點(diǎn)也不盡相同，當(dāng)患者出現(xiàn)先兆病癥時(shí)可對(duì)其家族直系親屬進(jìn)行檢驗(yàn)，如基因呈陽(yáng)性，則必須加大對(duì)患者的監(jiān)護(hù)力度。

[1]王本琪,周秀娟,楊 兵,等.37例致心律失常性右心室心肌病患者PKP2基因檢測(cè)[J].中華心律失常學(xué)雜志,2013,17(02):138-142.

[2]浦介麟.遺傳性心律失常基因檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)精要[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2013(01):33-37.

[3]呂葉輝,李文燦,陳 龍.分子解剖技術(shù)在遺傳性心律失常猝死鑒定中的應(yīng)用[J].法醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(05):362-365.