MTHFR基因C677T多態性與H型高血壓的研究現狀

陳春梅，劉維軍*，樊世明

（青海大學附屬醫院心血管內科，青海 西寧 810001）

《中國高血壓防治指南2010》指出Hcy ≥ 10μmol/L 為新的心血管危害要素，對于高血糖和高血壓等疾病而言，其危險系數達1.7、6.8[1]，同時將伴有HHcy的高血壓定義為H型高血壓。預測動脈粥樣硬化性心血管疾病中Hcy是一種特征較為明顯的因子，且和腦卒中的發生具有緊密聯系。半胱氨酸在亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用下會轉變為甲硫氨酸，并參與到甲基化的反應中。目前已經發覺MTHFR有15種點驟變類型，其中最為關鍵的是C677T的突變。若能前期發覺其基因型并且給予有用的干涉，這對于有用的控制腦卒中和心血管病的產生及發展將具有診療意義。

1 H型高血壓的流行現狀分析

在歐美地區中，主要是C型的高血壓，而我國則是H型高血壓，原因主要是我國人口具有MTHFR C677T基因的多態性，再加上生活飲食方式的不同。TT型N5是我國人口特有的，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（ methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因會導致高血壓患者的Hcy水平較CC/CT型明顯高，增加了心血管疾病、腦卒中的發生率，由于MTHFR基因677堿基中的C被T取代后，酶活性會有所下降，最終導致Hcy水平提高，故而我國人口的Hcy水平明顯高于外國人口，且其和人體的年齡、性別等存在關聯。在健康人群中，男性較女性的Hcy水平要高，因此男性的Hcy患病率較女性也會高些，但女性在絕經后其血漿Hcy濃度較絕經前會明顯高[2]。

2 Hcy的生理結構以及損害性

蛋氨酸的中心代謝產物——Hcy，是一種含有巰基的毒性氨基酸。其危害性具體可以分為：（1）Hcy處于高水平時，經過氧化應激后，會導致動脈血管內皮功能出現紊亂，破壞血管壁的彈性；（2）Hcy的高水平會使得血管平滑肌發生增殖，加快老化程度，血管彈性的順應性最終也會下降[3]。再者，Hcy有一定的遺傳性，其代謝過程參與的酶包括MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）等。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是Hcy代謝過程中具有關鍵作用的酶，其具體有三類基因型：TT型、CC型及CT型。其中，Hcy受TT型的影響最大，MTHFR的活性在受到突變基因MTHFR C677T的影響后明顯下降[4]。如果MTHFR活性的降落，可使5-甲基四氫葉酸的產生相對減少，以致于對5，10-亞甲基四氫葉酸反應、Hcy甲基供應等能力減弱，最終Hcy的代謝發生障礙，血漿中Hcy的水平也會有所提高。

關于心血管病發生的的機制與Hcy的關系尚不完全清楚，總結可能的發病機制如下：（1）氧化應激反應：Hcy發生主動氧化后，產生超氧化物、過氧化氫，損傷了內皮的組織功能，平滑肌細胞增殖，促進了血小板和粒細胞的激活。（2）Hcy是NO合酶發生氧化的輔助因子，促進了NO的生成量，使其被利用率嚴重下降[5]。通過以上等機制，使動脈發生粥樣硬化性改變，進而誘導心血管疾病的產生。總之，大量研究表明，高Hcy血癥是心腦血管疾病發生的危害要素。

3 MTHFR C677T基因多態性與不同心血管疾病的關系

3.1 MTHFR C677T基因多態性對高血壓的影響

楊芳等研究表明發現經Hcy水平與MTHFR基因C677T 3種基因型間的分析發現CC、CT型人群中Hcy水平較CC型高。YANG等收集的27個世界各地研究中包括10415名研究對象，該研究得出的結論證實了這個觀點。同時，梁長流等研究表明TT基因型產生H型高血壓發病危險性與CC+CT基因型對比明顯增加。因此，我們可認為C677T的多態性與Hcy水平有一定的相關性，并且MTHFR 677T突變基因型通過影響Hcy水平使高血壓發病風險上升。

3.2 MTHFR C677T基因多態性對冠心病的影響

據海外分析結果提醒血漿Hcy與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病危險性有明顯的相關性。也有研究結果指出血漿Hcy每增長5 μmol/L，使心血管病的危險性上升1.65倍。由此猜測677T等位基因大概是H型高血壓以及H型高血壓伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的敏感基因，MTHFR基因C677T多態性也許是H型高血壓伴有冠心病的危害因子。

4 H型高血壓的治療

一般性的治療對于H型高血壓病人除了干涉生活習慣以外，同時建議多食用含葉酸豐富的食物。像動物肝臟、水果蔬菜、豆制品以及谷物類一般富含葉酸，但是通常在食物制作過程中會使葉酸含量丟失一部分，如在加熱過程中葉酸流失很大。

藥物性的治療對單純患有高血壓的病患而言，應在降壓治療的基礎上聯合葉酸治療，對于高血壓伴心腦血管疾病的患者也是如此，主要是尚未發現補充葉酸治療會對人體造成傷害；對于能配合且耐受的患者，建議在降壓藥物中聯合服用葉酸0.8 mg，并堅持使用；若服用含有葉酸成分的復方藥劑后，血壓還未達到指標，可以適當考慮聯用其他類型的降壓藥物，直至血壓水平達到正常水準。

5 H型高血壓在診療中存在的問題

CSPPT（中國腦卒中一級預防研究）研究顯示對于預防腦卒中的有效性及安全性，推薦含有0.8 mg葉酸的固定復方制劑。但是長時間口服劑量大的葉酸，是否可以取得良好的療效，迄今為止沒有發現有效的證據，并且使用葉酸的安全還需要我們關注。

隨訪H型高血壓患者過程中，監測其血Hcy水平，評估發生腦卒中的發生率，但是按時監測Hcy能否改善預后，目前沒有證據能夠支持。因為外界因子容易影響血Hcy的水平，例如葉酸攝取過多、C677T基因的多態性等，同時經調整葉酸劑量使血Hcy的水平下降，也沒有發現有力的支持證據。

6 展 望

目前，我國腦卒中患者發病的原因主要和高血壓有關，若患者伴有Hcy水平提高時，可能會導致高血壓疾病對靶器官造成損傷，增加了患者發生心腦血管疾病的幾率。因此為達到有效控制心腦血管病的發生，應該在治療高血壓的同時也積極治療和預防高Hcy血癥，這對高血壓疾病的診斷、治療過程提出了遵循個體化的要求，在進行減壓治療的過程中對其他存在的危險因子也需予以有效控制，因為MTHFR C677T是Hcy代謝的關鍵酶之一，所以對Hcy水平、MTHFR基因C677T多態性等的檢測，有益于患者更早發現動脈粥樣硬化。

[1]付 龍,孫溢晗,張月蘭.MTHFR基因C677T多態性與H型高血壓合并冠心病患者HCY、冠狀動脈病變的關系[J].中國醫科大學學報,2015,44(4):351-356.

[2]陳錦艷,梁華晟,鄧珊珊.同型半胱氨酸、葉酸和亞硝酸鹽代謝與腦卒中關系研究進展[J].內科,2013,8(5):526-527.

[3]胡兆霆,侯慶臻,趙素玲,等.H型高血壓患者頸動脈結構和功能變化及與亞臨床炎癥的相關性[J].南方醫科大學學報2012,32(8):1175.

[4]楊 芳.Hcy代謝酶MTHFR、CBS基因多態性與新疆哈薩克族和漢族高血壓的相關性[D].石河子大學,2014.

[5]劉先鋒.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T和A1298C多態性與血漿同型半胱氨酸水平及冠脈病變程度的相關性分析[D].天津醫科大學,2016.