神經(jīng)生長(zhǎng)因子在治療腦梗死中的研究進(jìn)展

徐靜　葛汝麗　曹曉雨

神經(jīng)生長(zhǎng)因子屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟中具有調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞增生、促進(jìn)分化和維持細(xì)胞生物活性的作用。它可以通過影響腦血管疾病的病理生理過程，保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，為細(xì)胞修復(fù)提供有利的環(huán)境，從而改善腦梗死患者的感覺和運(yùn)動(dòng)功能。

腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，是各種原因?qū)е碌哪X組織血液供應(yīng)中斷而發(fā)生缺血、缺氧性壞死，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康及降低生活質(zhì)量。目前，動(dòng)脈溶栓是腦梗死急性期唯一有效的干預(yù)措施，然而短暫的溶栓時(shí)間窗卻使動(dòng)脈溶栓的使用大大受限。因此，尋找多種有效的治療措施是降低患者致死、致殘率的關(guān)鍵。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)是一種天然多肽，屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)細(xì)胞的作用，也參與了多種神經(jīng)精神藥物的作用機(jī)制[1]。本研究就神經(jīng)生長(zhǎng)因子在治療腦梗死中的應(yīng)用作一簡(jiǎn)要綜述。

1　神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體

NGF經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄翻譯后先形成前體蛋白-7S NGF和2.5S NGF，長(zhǎng)的前體蛋白水解加工后為7S NGF，是α2βγ2三種亞單位的復(fù)合體，相對(duì)分子質(zhì)量為1 40 000左右。短的前體蛋白水解加工成2.5 NGF，為一堿性的118個(gè)氨基酸的蛋白，以二聚體形式存在，整個(gè)NGF 的生物活性全依賴β 亞單位，通常所說的神經(jīng)生長(zhǎng)因子就是β-NGF[2]。NGF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)活性因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族還包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(Neurotrophin-3 ，NT3)和 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4/5(Neurotrophin-4/5 ，NT4/5)[3]，還有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-7分別是從闊尾魚和鯉魚中發(fā)現(xiàn)的[4]。

NGF通過2種受體調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化，參與細(xì)胞的存活與凋亡[5]，包括高親和力的酪氨酸蛋白激酶受體(TrkR)和低親和力非選擇性的P75受體(P75NTR)。TrkR又有3個(gè)亞型：TrkA、TrkB、TrkC，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以和每一種受體亞型相結(jié)合，但在不同的組織和環(huán)境中親和力不同，NGF易于與TrkA結(jié)合，BDNF和NT4/5易于與TrkB結(jié)合，NT-3易于與TrkC結(jié)合[6]，分別在不同的信號(hào)通路中占主導(dǎo)地位又相互協(xié)同。P75NTR是一種跨膜糖蛋白，為腫瘤壞死因子超家族之一，可與所有的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其前體相結(jié)合，有相似的親和力，既可以介導(dǎo)程序性細(xì)胞凋亡[7]，又可以協(xié)同NGF-TrkR通路介導(dǎo)神經(jīng)元存活[8]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示受損細(xì)胞的走向可能和細(xì)胞內(nèi)TrkA/P75NTR的比率有關(guān)[9]。

2　神經(jīng)生長(zhǎng)因子的主要信號(hào)通路

2.1NGF與TrkATrkA存在于細(xì)胞內(nèi)外，細(xì)胞外受體主要介導(dǎo)細(xì)胞存活，細(xì)胞內(nèi)受體主要介導(dǎo)細(xì)胞分化。有研究證實(shí)在PC12細(xì)胞和膽堿能基地前腦神經(jīng)元中NGF療法可以增加TrkA mRNA的水平，Laura Calvo等[10]人推斷這可能是通過Bex3調(diào)控TrkA基因啟動(dòng)子而間接影響TrkA表達(dá)。NGF與TrkA結(jié)合，TrkA發(fā)生磷酸化，觸發(fā)下游信號(hào)通路如激活絲裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)及磷脂酶c(phospholipase C，PLC)[11]。其中有兩種主要的信號(hào)機(jī)制：①PI3K-Akt通路，抑制與細(xì)胞凋亡相關(guān)的叉頭基因功能和與BCL-2相關(guān)的促凋亡蛋白(BAD)，阻礙細(xì)胞死亡的必要過程。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NGF對(duì)缺血缺氧的心肌細(xì)胞的預(yù)治療可以有效地減少心肌細(xì)胞死亡，這可能是由PI3K/Akt 通路介導(dǎo)的[12]；②MAPK-MEK(MAPK細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK)通路，可以通過信號(hào)瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)上調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2和轉(zhuǎn)錄因子CREB[13]，抑制細(xì)胞凋亡。MEK-ERK通路可以上調(diào)血紅素氧合酶-1發(fā)揮NGF的細(xì)胞保護(hù)作用[14]。另外，NGF-TrkA結(jié)合還可以激活MAPK-JNK和MAPK-P38通路而保護(hù)細(xì)胞應(yīng)激和控制炎癥反應(yīng)[15]。

2.2NGF與P75NTRP75NTR是NGF的低親和力受體，NGF與P75NTR結(jié)合主要介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。P75NTR與腫瘤壞死因子α(TNF-α)受體有某些相同的結(jié)構(gòu)域，研究發(fā)現(xiàn)NGF-P75NTR信號(hào)途徑可以引起神經(jīng)鞘磷脂水解作用，增加神經(jīng)酰胺的水平，從而激活C-Jun N末端激酶，啟動(dòng)P75受體介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡[16]。此外，細(xì)胞受損后NGF前體(Pro-NGF)也大量表達(dá)并結(jié)合P75NTR而引起細(xì)胞核內(nèi)的染色體易位，核因子NF-κβ進(jìn)入施萬(wàn)細(xì)胞的細(xì)胞核，這也可能參與細(xì)胞凋亡過程[17]。有研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)發(fā)育過程中P75NTR高水平表達(dá)，在成年后逐漸下降至最低水平，當(dāng)神經(jīng)受損或發(fā)生某些疾病如阿爾茲海默、皮質(zhì)脊髓束損傷、癲癇或腦缺血時(shí)P75NTR的表達(dá)會(huì)上升[18]，但其發(fā)生機(jī)制還不清楚[19]。然而最近發(fā)現(xiàn)，P75NTR在神經(jīng)存活過程中也發(fā)揮一定的積極作用，P75NTR和TrkR雖是NGF的兩種受體，但其是相互作用的。對(duì)此，有兩種說法[20]：①P75NTR、TrkA、NGF可組合成三元配合物，增加其穩(wěn)定性；②P75NTR具有聚集NGF的作用，使之易于與TrkA結(jié)合[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在成年鼠中把P75NTR基因敲除后并不能改變神經(jīng)元的數(shù)量，但可以延遲神經(jīng)元凋亡的時(shí)間，增加神經(jīng)分布區(qū)域[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)P75NTR的抗凋亡作用一部分可能是通過神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)實(shí)現(xiàn)的，P75NTR減少會(huì)減弱NT-3激活TrkA的能力，限制了TrkA信號(hào)機(jī)制保護(hù)細(xì)胞的作用，這還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3　神經(jīng)生長(zhǎng)因子在治療腦梗死中的應(yīng)用

3.1神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用

NGF能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、改善軸突生長(zhǎng)，提高突觸可塑性，修復(fù)受損傷的細(xì)胞，維持細(xì)胞存活，在成熟的神經(jīng)形態(tài)學(xué)中觸發(fā)適應(yīng)性改變，啟動(dòng)快速的突觸應(yīng)答。NGF介導(dǎo)的信號(hào)途徑可以經(jīng)過軸突逆向運(yùn)輸一種核內(nèi)體，其中包括NGF、TrkA和激活該途徑的中間介質(zhì)如ERK[22]。在發(fā)育過程中建立這樣運(yùn)輸?shù)纳窠?jīng)元在神經(jīng)發(fā)育中幸存下來(lái)，無(wú)NGF營(yíng)養(yǎng)支持的神經(jīng)元?jiǎng)t退化。在發(fā)育成熟后幸存下來(lái)的神經(jīng)元會(huì)終生擁有這種逆向運(yùn)輸?shù)哪芰Γ⒔璐司S持細(xì)胞分化與存活[23]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中NGF主要作用于感覺和交感神經(jīng)，外源性的NGF可引起這類神經(jīng)元軸突增生[24]；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NGF主要對(duì)膽堿能神經(jīng)元有作用，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)TrkA mRNA減少而TrkB、TrkC、P75NTR似乎無(wú)明顯變化，提示NGF-trkA信號(hào)通路受損。在阿爾茲海默病中膽堿能系統(tǒng)是最早受到影響的，基底、前腦系統(tǒng)和它的神經(jīng)支配區(qū)域都有神經(jīng)缺失，外源性給予NGF可以保持神經(jīng)對(duì)NGF的敏感性[3]。最近研究表明NGF 不但作用于膽堿能神經(jīng)元，還可以作用于單胺類、肽類神經(jīng)元，既可以維持神經(jīng)元的生存，又能增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成，主要是影響參與神經(jīng)遞質(zhì)合成和遞質(zhì)受體表達(dá)的通路中酶的合成。

3.2神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療腦梗死的基礎(chǔ)

腦血管病的治療在于挽救更多的神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)軸突的再生、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重組、潛伏神經(jīng)通路的開放，建立持久的神經(jīng)通路等。研究證實(shí)腦缺血后在大腦皮層區(qū)域NGF的表達(dá)是增加的[25]。因此，NGF有望成為治療腦梗死的重要療法。Claudia Fantacci等[26]認(rèn)為心室內(nèi)注射NGF可以改善腦血流，通過雙皮質(zhì)素的生物合成來(lái)激活神經(jīng)發(fā)生分化的信號(hào)通路。細(xì)胞生物學(xué)研究表明外源性補(bǔ)充神經(jīng)生長(zhǎng)因子可促進(jìn)受損局部神經(jīng)修復(fù)，增加腦損傷耐受。Lian Hui 等[27]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，神經(jīng)生長(zhǎng)因子可抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡是通過下調(diào)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的Caspase-3的表達(dá)介導(dǎo)的。麥輝等[28]將90例腦梗死患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用外源性NGF并觀察療效，結(jié)果顯示2組患者治療前NIHSS評(píng)分、MMSE評(píng)分、FMA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分和FMA評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。這一結(jié)果表明NGF能有效減輕急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者認(rèn)知功能和肢體運(yùn)動(dòng)功能。

3.3神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)腦梗死的效應(yīng)機(jī)制

大量研究表明NGF可能是通過以下途徑在腦梗死中發(fā)揮效應(yīng)的：(1)促進(jìn)血管再生及改善血供。NGF具有促進(jìn)新血管形成作用[9]，機(jī)制在于促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[29]，同時(shí)改善血液循環(huán)如在皮瓣移植手術(shù)中能夠增加血液供應(yīng)；(2)穩(wěn)定鈣離子濃度。損傷細(xì)胞常由細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起，NGF通過激活鈣調(diào)素的表達(dá)[30]、影響鈣通道系統(tǒng)的活化，從而促進(jìn)Ca2+排出、緩沖細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的上升，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+處于穩(wěn)態(tài)，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載；(3)抑制一氧化氮(NO)的毒性作用[31]。NO在梗死早期可以改善缺血半暗帶血液循環(huán)，延緩受損神經(jīng)細(xì)胞的死亡，晚期能加劇中央壞死區(qū)組織的損害。NGF能降低NO合成酶(NOS)的活性，抑制NO的負(fù)性作用；(4)提高自由基清除劑的活力。在各種腦損傷時(shí)腦組織中氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧反應(yīng)均異?；钴S，NGF 能增加過氧化氫酶、超氧化物歧化酶( SOD) 、谷胱光肽、谷胱光肽過氧化酶等自由基清除劑的活性[32]，提高受損細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激的能力，從而減輕細(xì)胞損傷；(5)拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用[33]。腦內(nèi)的興奮性氨基酸包括谷氨酸和門冬氨酸，其受體(NMDA受體)過度激活會(huì)使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。Zassler等[34]研究發(fā)現(xiàn)，如將能夠分泌NGF的單核細(xì)胞移植于鼠模型的腦內(nèi)，NMDA導(dǎo)致的膽堿能神經(jīng)元凋亡可以被中和；(6)抑制細(xì)胞凋亡。NGF與其受體結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞存活信號(hào)通路，上調(diào)抗凋亡因子以及抑制凋亡蛋白，為受損細(xì)胞提供生存和修復(fù)環(huán)境，同時(shí)介導(dǎo)無(wú)法挽救的細(xì)胞死亡，減少有毒物質(zhì)如NO、氧自由基的產(chǎn)生。另外，NGF還可通過以下機(jī)制修復(fù)腦梗死所致的神經(jīng)損傷。抑制梗死部位的炎性反應(yīng)；促進(jìn)軸突增生及生長(zhǎng)延長(zhǎng)，促進(jìn)髓鞘形成；刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化等。

4　前　景

目前已經(jīng)上市的神經(jīng)生長(zhǎng)因子為鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)，與人的同源性可達(dá)90%，是從鼠中提取的，工藝較簡(jiǎn)單，故成為第一個(gè)上市的NGF，應(yīng)用于周圍神經(jīng)病，腫瘤，外傷、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病以及腦血管病等。之前有人認(rèn)為NGF的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度不足，不能通過血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮效應(yīng)。然而,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)自動(dòng)射線照相術(shù)實(shí)驗(yàn)表明血中的NGF能直接透過鼠的血腦屏障到達(dá)腦實(shí)質(zhì)[35]。在正常生理狀態(tài)下外源性NGF 肌注后的確不易透過血腦屏障，但在腦梗死急性期微血管收縮出現(xiàn)障礙，同時(shí)過氧化氫、活性氧族、內(nèi)皮素-1、血管生成素-1等釋放會(huì)刺激產(chǎn)生血管舒縮因子，血腦屏障通透性增加；在亞急性期導(dǎo)致其完整性破壞，最終血腦屏障受損開放，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生作用。另外，多壁碳納米管神經(jīng)生長(zhǎng)因子復(fù)合物(MWCNTs-NGF)[36]技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生，大大增加了mNGF的生物利用度，經(jīng)研究證實(shí)聚酰胺-胺功能化修飾的MWCNTs-NGF具有更好的生物相容性，并且減小了MWCNTs-NGF的細(xì)胞毒性。生物活性試驗(yàn)表明它能明顯地促進(jìn)細(xì)胞分化和神經(jīng)生長(zhǎng)。

在生命的神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性中NGF參與了神經(jīng)的分化與增殖、存活和凋亡。在腦卒中的動(dòng)物模型試驗(yàn)中NGF的改善腦損傷、保護(hù)神經(jīng)功能的作用已被證實(shí)。一項(xiàng)腦卒中模型試驗(yàn)表明在腦梗死后整個(gè)神經(jīng)功能恢復(fù)期NGF可改善60%～90%[37]的預(yù)后。因此，NGF有很大的潛在價(jià)值。關(guān)于NGF的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，在將來(lái)其應(yīng)用范圍會(huì)愈加廣泛。

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