酒精性肝炎診治進展

雷佳 丁瑞峰

酒精性肝病(ALD)是由于長期大量攝入酒精從而可導致肝臟發生復雜生理病理變化最終形成肝臟疾患。在西方等歐美發達國家，由于其嗜酒的生活習慣，ALD是導致晚期肝病的首要原因。在我國，酒精性肝臟疾病是繼病毒性肝炎導致晚期肝病第二大原因。迄今為止我國尚缺乏酒精性肝病的全國性大規模流行病學調查資料，但各地有一些相關的臨床統計資料報道，隨著我國社會經濟發展，人均生活水平的提高，抗病毒藥物的使用，總體來講ALD近年來在我國處于逐年上升的趨勢[1]，ALD在全世界都備受關注。ALD大致分為5個階段：輕癥酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纖維化及酒精性肝硬化[2]。其中酒精性肝炎(AH)是屬于ALD的類型之一，AH在ALD中的發病率為10%～35%，AH患者30 d的死亡率約為15%，1年死亡率可達39%，對于重度酒精性肝炎(SAH)而言，30 d及1年的死亡率更高，分別為30%及60%，可造成嚴重的社會與經濟負擔[3]。由于其危險因素不僅僅只與飲酒有關，還有其他眾多因素影響：包括生活方式，年齡，性別，遺傳，有無基礎病等因素的參與[4]，現階段主要發病機制研究有酒精直接毒性作用及其有肝毒性的中間代謝產物的間接誘導的炎癥反應、氧化應激、腸源性內毒素、免疫反應、炎性介質和營養菌群失衡等多種因素參與，故目前發病機制還尚未完全明確。所以對酒精性肝炎階段疾病的治療是疾病是否轉歸及惡化的重要階段，故在此階段進行什么樣的干預可更好的延長患者的生存期以及可阻斷甚至逆轉酒精性肝病的繼續進展，這個問題在全世界也是迫切解決的難題之一，尤其對患SAH的患者而言，更為重要。

1 AH的診斷及評估

AH雖在表現形式上起病較急，但其本質上是一種慢性肝臟疾患，由于多因素導致病情惡化，通常可使病程延長的一組臨床綜合征。SAH是AH的特殊表現形式，大多繼發在有慢性肝臟疾患基礎上，是一種非細菌性炎性肝臟疾病，起病急且兇險，臨床表現為ALT和AST升高以及血清TBIL明顯升高，出現中重度黃疸，凝血功能紊亂，繼而發展成肝臟功能衰竭，更甚者導致全身臟器功能障礙。6個月的病死率可達40%[5]。目前推薦診斷AH的“金標準”是肝穿刺病理活檢，其病理通常表現為肝組織同時存在脂肪變性、肝細胞氣球樣變和等細胞變性及中性粒細胞等炎性細胞的浸潤，但是由于其方法屬于有創檢查，而且取材部位的局限，有時也會影響診斷。而且相當一部分AH患者尤其是SAH患者合并上消化道出血，肝性腦病和重癥感染等疾患，使肝穿活檢診斷AH也會變得局限。故還需結合患者的酒精濫用病史和鑒別診斷，這樣診斷起來就相對容易些。雖然目前國內外均有AH及SAH的名稱及診斷標準，但尚無明確統一的臨床上易于運用的AH及SAH的診斷標準，常通過病史采集，患者臨床癥狀，體格檢查及實驗室檢查和肝臟活檢等等進行診斷[6]。另外還有一些評估診斷統計系統，其中包括有CTP分級；Maddrey's辨別函數[7]；終末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)評分[8]；Glasgow酒精性肝炎評分[9]；Lille模型[10]；ABIC評分[11]；AHHS病理判斷[12]等，現在國內外專家大多認為在CTP＞8、MELD評分＞11及MDF≥32時，提示患者預后不良[13]，目前Lille評分對于CS敏感性的評估也是很有意義的，當Lille＞0.45時對患者6個月的死亡率有著較高估測值，其精確度可達75.6%[10]。以上各類型評分各有各自的特點，各方面的測重點也不盡同，難免會評估不全面，對于不同表現形式AH的患者，要盡量選擇個體化，全方位的系統預測，在臨床實踐指導還是非常有意義的。

2 AH治療

2.1 戒酒及行為干預 戒酒AH治療的首要核心措施[14]，研究表明，戒酒一方面可減少酒精對肝臟的直接毒性作用，另一方面可使肝臟酒精蓄積量減少，可延長肝臟進展過程。大多AH患者由于長期酗酒或大量的飲酒，導致人體胃腸免疫功能下降，可致胃腸生態失衡，多半有營養不良，而且部分患者合并其他不良生活習慣及基礎疾病，也會不同程度的影響和加重病情發展。所以進行相應的行為干預對于AH是否會繼續進展是十分有必要的。

2.2 肝臟移植 目前認為AH發展終期最好的治療手段，但是肝移植也存在一些具體問題，部分AH患者治療依從性并不好，接受肝移植AH患者中仍有可能再次嗜酒，并回到以前的發展循環中。許多美國移植機構要求AH患者在接受肝移植前必須戒酒6個月[15-16]，但是等待6個月期間好多患者可能會有肝功惡化而沒有機會治療，在我國，肝源匱乏及昂貴的治療費用也是需要迫切解決的現實問題，但就目前國內現狀而言，徹底解決這些問題在一段時期內是很難達到的，隨著社會的進步發展，我們對此還是值得期待的。

2.3 藥物治療 基于以上種種原因，目前國內外對于AH的治療主要還是依靠藥物的對癥治療。常見的藥物：第一大類：抗炎，調節免疫應答的藥物，包括CS和PTX；第二大類：生物制劑及新型靶向藥物，英夫利昔單抗及依那西普，IL-22及IL-10等，第三大類其他包括抗氧化，及中藥等，如PTU(丙基硫尿嘧啶)，腺苷蛋氨酸，還原型谷胱甘肽(GSH)，維生素E，超氧化物歧化酶(SOD)[17]，還有中藥如葛根，枳子，赤丹葛芩湯等上述這些藥物對AH的治療也是有一定作用的，在這些眾多藥物中，各類型的藥物在臨床上得使用現在還是有不同見解的，其中CS和PTX是藥物中研究較多的一線藥物，其作用機制的研究對于AH治療及預后意義重大。

2.3.1 糖皮質激素(CS) 有抗炎抗免疫作用，可降低因機體免疫應答所致的肝細胞損傷。此外，CS還可抑制肝臟合成乙醛(乙醇代謝的中間產物，對肝細胞有直接毒性作用)，恢復中性粒細胞功能及抑制膠原產生，同時發揮抗炎癥及纖維化效果治療AH[18]。可CS也是一把雙刃劍，對于其在臨床的使用，現在還尚未達成一致，尤其是對于AH患者而言，使用CS仍需慎，尤其是對于有肝功能嚴重損傷患者，應短期應用并加強監測。同時對于存在嚴重并發癥的AH患者應慎用[19]。

2.3.2 己酮可可堿(PTX) 近來在臨床上的研究也是很多的，研究提示，PXT同樣具有CS的免疫調節作用而不良反應較少，它可維持穩定的腎臟血流、增強紅細胞膜變形性，治療相對CS而言較為安全[13]。PTX屬甲基黃嘌呤衍生體，曾用于心腦血管治療。近年研究表明，PTX具有抗內毒素引起的發熱、抗炎、抗免疫作用，并可顯著提高動物存活率[20]。其作用機制尚不明確，可能通過抑制PPAR-α參與調節脂肪酸氧化和運輸的核激素受體)的下調而治療酒精性肝炎[21-23]。

對于CS和PTX治療AH研究中，觀點各不相同，在Parker等[24]通過納入10篇文獻meta分析發現己酮可可堿能夠預防肝腎綜合征的發生而降低重癥酒精性肝炎的病死率。研究發現PTX在降低重癥酒精性肝炎的病死率是優于CS的，它能夠顯著改善腎功能，并減少消化道出血的發生率[25]。但Thursz等[26]對比CS和己PTX治療SAH的臨床實驗研究發現CS能夠降低疾病的早期病死率，PTX卻不能降低。到底哪種藥物對治療酒精性肝炎更好一些，還是聯合應用較好，目前這方面的爭議仍然很大，期待更多的隊列研究及科學的詢證證據結果。

2.3.3 抗TNF-α藥 英夫利昔單抗及依那西普可拮抗TNF-α，可用來治療AH。但后來的應用研究中發現這些藥物實際提高了患者病死率以及感染的風險[27]。現暫不提倡對AH治療。

2.3.4 新型靶向藥物 IL-22是IL-10細胞因子家族成員，因為其抗氧化、抗凋亡、抗脂肪變性、促細胞增生以及抗感染等作用，而且副作用很少，可能對于治療AH患者有效[28]；腸道菌群和LPS通路，抑制凋亡(半胱天冬酶抑制劑)；CXC趨化引因子上調，阻斷補體系統的激活[29]等對這些靶點的調控研究，可能對AH治療有效。不過目前此類藥物出現較新，還屬于臨床數據收集驗證階段，其長遠療效值得我們去關注。

2.3.5 其他藥物 丙基硫尿嘧啶(PTU)，抗甲狀腺治療中常用藥，通過抑制機體的高代謝狀態而可能對酒精性肝病有效，目前臨床應用并不多[30]。還有學者認為氧化應激在酒精介導的肝毒性中是一個關鍵機制[31]，所以提倡使用腺苷蛋氨酸，還原型谷胱甘肽，維生素E，超氧化物歧化酶，硫普羅寧等抗氧化藥物對AH可能有一定的作用。但早期研究中抗氧化劑對于AH患者的生存時間并未改善[29]。另外還有一些單一和復合中藥的治療，如丹參，桃仁，當歸，川芎，赤丹葛芩湯加激素的綜合治療，具有良好的保肝解毒，降黃瀉濁的作用，能有效改善患者臨床癥狀和預后[32-33]，也可一定程度上緩解AH的癥狀。但SAH重度黃疸預后差，臨床治療尚缺乏有效方法。

3 AH的展望

AH是ALD類型中的一種，其機制復雜，影響因素多樣，由于臨床實驗種種限制，迄今對其發病機制的研究進展大多還是依據大量動物模型試驗，難免與臨床實踐有差異。所以由基礎研究轉化為新的治療方法還需要一些時間。由于目前AH機制尚未完全明確，尤其是SAH，并發癥多，病死率高[34]，目前尚沒有完全根治的方法。對于AH及SAH藥物治療中，考慮到CS治療的多種風險，PTX越來越受到人們的關注，已成為SAH的一線治療藥物。新型上市的靶點藥物對于AH的療效還是值得關注的，現在也是熱點之一，其他藥物及中藥的使用是否可降低病死率，還有待于商榷及進一步研究。現階段戒酒與營養支持治療AH已達成共識，其他上述藥物治療有待高級別證據研究。現階段對于AH而言，尚需很長一段路要走。

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