熱毒寧聯合更昔洛韋對Epstein-Barr病毒感染患兒的療效及免疫功能的影響

郭瑞雪,蘭 敏,王 瑢

(1.深圳市龍華區中心醫院兒科,深圳 518110；2.湖北省武穴市婦幼保健院兒科,武穴 435400；3.武漢市第三醫院光谷院區兒科,武漢 430074)

Epstein-Barr病毒(EBV)感染是兒科常見的病毒性感染疾病,感染后癥狀輕重不一,可累及患兒全身各系統與器官發生病變,臨床表現為發熱難退、扁桃體發炎、肝臟與脾臟腫大、淋巴結腫大、全身散在多形性皮疹以及外周血中異性淋巴細胞增加等,甚至還會出現神經系統并發癥[1-3]。目前,對于EBV感染的治療多以更昔洛韋為主,但其在縮短熱程方面效果并不理想,部分患者存在嘔吐、惡心等不良反應[4-5]。近年來研究發現,中藥治療EBV感染有一定的優勢[6]。本文探討了熱毒寧聯合更昔洛韋對EBV感染患兒的療效及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2014年1月～2017年1月在深圳市龍華區中心醫院兒科接受治療的EBV感染患兒122例,按照隨機數字表法分為2組,每組61例。觀察組男38例,女23例，年齡1～10歲,平均6.5±2.1歲，病程1～7年,平均3.7±1.6年；對照組男36例,女25例，年齡1～11歲,平均6.7±2.2歲，病程1～8年,平均3.8±1.5 年。2組患兒在性別、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合EBV感染診斷標準：參照《諸福棠實用兒科學》相關診斷標準；②患兒法定監護人簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心、腦、腎功能不全者；②合并EBV相關噬血綜合征免疫系統病變者；③使用過激素與免疫調節劑者；④在院外使用過其他抗病毒藥或中藥者。

1.3治療方法 對照組給予注射用更昔洛韋(武漢海特生物制藥股份有限公司)：5 mg·kg-1,恒定速率靜脈滴注,每12 h注射1次。觀察組在對照組治療的基礎上加用熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業股份有限公司,10 mL·支-1)：5～10 mL,靜脈滴注,每日1次。2組均連續治療2周。

1.4觀察指標 (1)臨床癥狀：觀察退熱時間、咽痛時間、咽充血時間、扁桃體腫大時間及淋巴結腫大、肝肋下腫大消退程度。

(2)免疫功能：采用流式細胞儀丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、B細胞、NK細胞)變化情況。

(3)炎癥：在患兒治療前后采集靜脈血3 mL,離心取血清,采用酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子(TNF-α)及白介素-2(IL-2)水平。

1.5療效標準 痊愈：臨床癥狀、體征完全消失,無并發癥出現,臨床實驗室檢查各項指標均恢復正常,療效指數不低于90%；顯效：臨床癥狀、體征顯著改善,無并發癥出現,臨床實驗室檢查各項指標明顯好轉,療效指數介于60%～90%之間；有效：臨床癥狀、體征有所減輕,無并發癥出現,臨床實驗室檢查各項指標好轉,療效指數介于30%～60%之間；無效：臨床癥狀、體征未改善甚至加重,或出現并發癥,臨床實驗室檢查各項指標無明顯變化或有惡化趨勢,療效指數低于30%。總有效=痊愈+顯效+有效,療效指數=治療前后積分差值/治療前積分×100%。

2 結果

2.12組臨床療效比較 觀察組總有效率為96.72%,明顯高于對照組的78.69%(P<0.05)。結果見表1。

表12組臨床療效比較

Tab.1 The comparison of the clinical effect of the 2 groups [cases(%)]

2.22組臨床癥狀改善情況比較 觀察組退熱時間、咽痛時間、咽充血時間、扁桃體腫大時間及頸淋巴結腫大消退程度、肝肋下腫大消退程度明顯低于對照組(P<0.05)。結果見表2。

2.32組ALT、AST、免疫球蛋白水平比較 治療后,2組ALT、AST、IgA、IgG及IgM均明顯降低(P<0.05),且觀察組ALT、AST、IgA、IgG及IgM消退程度明顯低于對照組(P<0.05)。結果見表3。

表22組臨床癥狀改善情況比較

Tab.2 The comparison of the clinical symptoms improvement of the 2 groups (n=61,±s)

注：與對照組比較aP<0.05。

表32組ALT、AST、免疫球蛋白水平比較

Tab.3 The comparison of ALT,AST and immunoglobulin of the 2 groups (n=61,±s)

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.42組免疫功能比較 治療后,2組CD3+、CD8+明顯降低,且觀察組CD3+、CD8+明顯低于對照組(P<0.05)；治療后,2組CD4+、CD4+/CD8+、B細胞、NK細胞明顯升高,且觀察組CD4+、CD4+/CD8+、B細胞、NK細胞顯著高于對照組(P<0.05)。結果見表4。

表42組免疫功能比較

Tab.4 The comparison of the immune function of the 2 groups (%,n=61,±s)

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.52組炎癥因子比較 治療后,2組TNF-α顯著降低,且觀察組TNF-α顯著低于對照組(P<0.05)；治療后,2組IL-2水平顯著升高(P<0.05),且觀察組IL-2水平明顯高于對照組(P<0.05)。結果見表5。

表52組炎癥因子比較

Tab.5 The comparison of the inflammatory factor of the 2 groups (n=61,±s)

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

3 討論

EBV感染發病機制較為復雜,EBV通過口咽部侵犯人體淋巴細胞,在潛伏期增殖后經扁桃體滲出炎性介質,通過血液系統與淋巴系統的擴散,導致人體局部淋巴結腫大及網狀內皮系統與其他組織、臟器受累[7-9]。由于人體B淋巴細胞存在EBV受體,故而EBV感染后,B淋巴細胞首先受累,繼而導致T淋巴細胞發生劇烈反應,產生外周血中可見的異常淋巴細胞,即毒性效應T細胞,其不僅能減弱B淋巴細胞增殖能力,還可誘發機體分泌炎癥因子(如TNF-α、IL-1、IL-6),引起全身炎癥反應綜合征,最終造成機體多種器官和系統損傷[10-11]。

更昔洛韋是目前臨床上治療EBV感染最常用的一種合成核苷酸類廣譜抗病毒藥物,其代謝產物能夠抑制三磷酸脫氧鳥苷與病毒DNA多聚酶的結合,從而有效阻止病毒DNA的合成與復制[12-13]。但也有大量的研究表明,更昔洛韋易造成患兒出現嘔吐、惡心等胃腸道反應,以及用藥量增加導致白細胞減少等[14-15]。熱毒寧注射液由金銀花、青蒿與梔子提取物制成。金銀花具有清熱解毒和廣泛的抗菌作用,還能夠促進淋巴細胞的轉化,增強白細胞的吞噬能力,可明顯抑制急性炎癥；青蒿的主要作用是抗菌、抗寄生蟲、清熱解毒,能明顯抑制體液免疫,還可促進細胞免疫；梔子具有抗病毒、抗菌和清熱解毒作用[16-18]。

本次研究發現,在給予EBV感染患兒熱毒寧注射液聯合更昔洛韋治療后,患兒的臨床癥狀明顯改善,臨床總有效率高達96.72%,明顯優于單用更昔洛韋治療；患兒的ALT、AST、免疫球蛋白水平以及T淋巴細胞亞群也得到顯著改善,提示熱毒寧注射液聯合更昔洛韋可增強EBV感染患兒的免疫功能。

EBV感染患兒的細胞因子特征表現為TNF-α水平增高和IL-2水平低下。TNF-α是機體炎癥反應與一系列病理生理的重要介質,TNF-α大量釋放可造成組織的嚴重損傷,IL-2是由活化的Th1產生,在促進T淋巴細胞、B淋巴細胞增殖中有著重要的作用[19]。本研究顯示,在給予EBV感染患兒熱毒寧注射液聯合更昔洛韋治療后,患兒的血清TNF-α水平明顯降低,IL-2水平明顯升高,且效果均優于單用更昔洛韋治療,提示熱毒寧注射液聯合更昔洛韋治療能夠明顯減輕患兒全身炎癥反應綜合征。

綜上所述,熱毒寧注射液聯合更昔洛韋治療EBV感染患兒療效顯著,可明顯緩解患兒的臨床癥狀和炎癥反應,調節患兒的免疫功能。

[1] 楊輔直,李偉生,張倩,等.小兒 EB 病毒感染的臨床治療分析[J].中華醫院感染學雜志,2016,26(24):5707-5709.

[2] Millichap J G.Epstein-Barr virus neurologic complications[J].Pediat Neurol Brief,2015,29(11):88.

[3] 張春華,劉艷輝,耿翠.銀翹散灌腸治療EB病毒感染患兒療效及對免疫功能的影響[J].現代中西醫結合雜志,2017,26(14):1558-1560.

[4] 婁玉華,師春潔,程林敏.更昔洛韋治療小兒EB病毒感染的臨床觀察[J].臨床醫藥文獻雜志,2016,3(18):3695-3696.

[5] Tseng W E,Wu T,Cheng M Y,et al.Preemptive therapy with ganciclovir and cytomegalovirus hyperimmune globulin delayed the onset of Epstein-Barr virus-associated post-transplant acute limbic encephalitis[J].J Neurol Sci,2015,359(1/2):124-126.

[6] 甄小芳,幺遠,秦麗娜,等.中藥治療小兒EB病毒感染療效評價及免疫干預的研究[J].中國中西醫結合雜志,2014,34(2):167-173.

[7] Cui Y,Zhang Y,Wang F,et al.Lung injury associated with severe Epstein-Barr virus (EBV) infection[J].Zhonghua Erke Zazhi,2015,53(8):586-591.

[8] 謝靜,王煥玲,邱志峰,等.成人傳染性單核細胞增多癥和慢性活動性EB病毒感染外周血淋巴細胞亞群分析[J].中華內科雜志,2016,55(6):455-459.

[9] 中華醫學會兒科學分會感染學組,全國兒童EB病毒感染協作組.兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關疾病的診斷和治療原則建議[J].中華兒科雜志,2016,54(8):563-568.

[10]Yang C F,Yang G D,Huang T J,et al.EB-virus latent membrane protein 1 potentiates the stemness of nasopharyngeal carcinoma via preferential activation of PI3K/AKT pathway by a positive feedback loop[J].Oncogene,2016,35(26):3418-3431.

[11]洪玲,吳天學,石立新,等.谷氨酰胺聯合亞胺培南對重癥急性胰腺炎合并感染患者炎性反應的影響[J].中國臨床保健雜志,2017,20(1):26-28.

[12]鄧躍林,吳華杰,柴華,等.孟魯司特鈉聯合咳喘三伏貼對哮喘患兒血清IL-4和IFN-γ水平的影響及其機制[J].西北藥學雜志,2017,32(1):102-105.

[13]康丹瑜,耿婷,丁崗,等.熱毒寧注射液臨床聯用及藥物相互作用的研究進展[J].中國藥房,2017,28(2):276-279.

[14]陳惠東,謝紅妹,徐培培.熱毒寧注射液聯合消炎痛栓劑治療癌性發熱30例臨床研究[J].江蘇中醫藥,2017,49(1):31-33.

[15]周小軍,杜國有,孫一帆,等.鼻咽解毒顆粒對EB病毒感染者TNF-α及IL-2水平的影響[J].世界中西醫結合雜志,2009,4(10):721-723.

[16]錢勝華,酈銀芳.熱毒寧聯合更昔洛韋治療兒童急性EB病毒感染療效觀察[J].實用中醫藥雜志,2016,32(11):1069-1071.

[17]吉紅月,吉喆,韓小翠.熱毒寧聯合更昔洛韋治療兒童手足口病的作用分析[J].轉化醫學電子雜志,2016,3(8):23-24.

[18]萬琦,鄢素琪,鄧玉萍,等.熱毒寧注射液聯合更昔洛韋治療兒童傳染性單核細胞增多癥療效觀察[J].中國醫院藥學雜志,2013,33(16):1349-1350.

[19]蘆珊珊,吳靜,王麗娜,等.更昔洛韋聯合熱毒寧治療小兒傳染性單核細胞增多癥療效及安全性[J].河北醫科大學學報,2012,33(9):1077-1078.