阿米卡星不同給藥途徑對氣管支氣管結核療效的影響

張 亮,楊 燕,丁紅梓,周秋云,王 潔*

(1.東南大學醫學院附屬南京胸科醫院藥學部,南京 210029；2.東南大學醫學院附屬南京胸科醫院結核科,南京 210029)

結核病是由結核分枝桿菌引起的傳染病[1]。隨著生活習慣和社會環境的改變,結核病的好發部位與以往相比也出現了差異。氣管支氣管結核(end bronchi tuberculosis,EBTB)的發病率越來越高[2-5]。EBTB是支氣管、支氣管黏膜和黏膜下層受到結核菌侵犯而發生的一種疾病。由于黏膜內血流循環不充分,全身治療方式難以達到需要的治療質量濃度,而隨意增加給藥劑量會增高不良反應發生率。霧化吸入是一種較好的局部給藥方式,在呼吸機相關性肺炎(VAP)的研究領域有報道全身用藥聯合霧化吸入可增強抗生素的治療效果[6-7]。本研究測定靜脈輸注聯合霧化吸入阿米卡星EBTB者的血液和呼吸道分泌物中藥物質量濃度,并觀察其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院收治的38例EBTB患者為對象。所有受試者：(1)通過影像學檢查和微生物學檢查,符合相關的診斷標準[8]；(2)男性20例,女性18例；中位年齡26.2±5.7歲；(3)血清谷丙轉氨酶中位水平9.6±3.7 μg·mg-1；肌酐中位水平78.4±16.3 μg·mg-1；(4)初始治療采用2-HREZ-4HR聯合阿米卡星的方案；(5)評估氣道分泌物量>2 mL/4 h；(6)排除妊娠或哺乳期婦女。隨機分為聯合霧化吸入(觀察組) 和全身給藥組(對照組),各19例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會同意,為立項課題,所有患者對于治療方案均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)觀察組給予霧化吸入和全身靜脈滴注阿米卡星(山東方明藥業集團股份有限公司,批號1506158)：阿米卡星200 mg加入5 mL生理鹽水中霧化吸入,每日1次,平均霧化時間為22.5±6.9 min；阿米卡星200 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次,平均滴注時間為74.8±10.2 min。(2)對照組給予全身靜脈滴注阿米卡星：200 mg阿米卡星加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次,平均滴注時間為76.3±8.3 min。

1.2.2采樣及檢測方法 (1)取樣時間：取治療后0,2,4,8,12和24 h 各時段的痰液及血液樣本；(2)痰液取樣及檢驗：先用漱口溶液漱口,清除口腔內細菌后,深呼吸數次后用力咳出氣管深處的痰液于無菌集痰器內；稱取痰液樣品200 mg,加入生理鹽水2 mL進行勻漿,吸取勻漿液1 mL,渦旋2 min，混勻,以12 000 r ·min-1離心2 min,取上清液500 μL，與等體積水混勻后,進樣100 μL，外標法進行檢測。(3)血液取樣及檢驗：經外周靜脈留置管取血樣2 mL,置于-80 ℃待檢；取血漿樣品300 μL,渦旋混勻2 min,加乙腈700 μL,渦旋混合3 min,以16 000 r·min-1離心5 min,取上清液，0.45 μm 濾膜過濾,進樣100 μL檢測。

1.2.3療效評價 (1)評價標準：經過治療后,患者的臨床癥狀消失、支氣管黏膜充血或水腫消失,為顯效；患者的臨床癥狀有明顯好轉,且支氣管黏膜的水腫有明顯好轉,為有效；患者的臨床癥狀沒有好轉或持續惡化,為無效。(2)痰菌轉陰情況療效評價標準：經過治療后,痰菌轉陰,且支氣管黏膜的潰爛或水腫得到明顯的改善、氣管環清晰,為顯效。經過治療后,痰菌轉陰,且支氣管黏膜的潰爛或水腫等有所好轉,為有效。經過治療后,痰菌為陽性,且支氣管黏膜的潰爛或水腫等沒有好轉或持續惡化,為無效。

2 結果

2.12組患者血液和痰液中阿米卡星質量濃度 2組患者血液中阿米卡星的質量濃度差異無統計學意義。峰質量濃度出現在靜脈滴注結束后,谷質量濃度出現在第24 h。2組痰液中阿米卡星的質量濃度差異有統計學差異(P<0.05)。觀察組峰質量濃度出現在霧化結束后,谷質量濃度出現在第8 h。對照組峰質量濃度出現在第2 h,24 h后的質量濃度低于檢測限。見表1。

表1不同給藥途徑阿米卡星藥物質量濃度

Tab.1 The concentration of amikacin in different routes of administration (n=19,±s)

2.22組治療效果比較 觀察組總有效率明顯優于對照組，差異具有統計學意義。見表2。

表2觀察組與對照組患者治療效果

Tab.2 The therapeutic effect of observation group and control group (n=19)

2.32組痰菌陰轉情況對比 觀察組在治療1,2和3個月后的痰陰轉情況均優于對照組,差異具有統計學意義。見表3。

表3觀察組和對照組患者痰菌陰轉情況

Tab.3 The sputum negative rotation of observation group and control group (n=19)

3 討論

據不完全統計,肺結核患者中有30%～40%合并有EBTB[9-11]。EBTB的治療一般采用常規的標準抗結核治療方式。但由于EBTB病灶內的循環和血運很差,藥物無法滲透,在局部不能形成有效的殺菌質量濃度。研究表明,EBTB單純全身藥物化療后往往遺留不同程度的不可逆性氣管或支氣管瘢痕狹窄[12],最終造成肺部反復感染、肺不張、繼發性支氣管擴張甚至肺毀損等。因此,增加局部治療是提高這類患者療效的有效途徑[13-14]。

阿米卡星是WHO推薦的第二組抗結核藥。阿米卡星對病灶組織的穿透性不足,若全身用藥時加大劑量,會增加腎毒性、耳毒性與聽力下降等不良反應的發生率[15-16]。霧化吸入使藥物可與局部組織直接接觸,理論上希望在不顯著改變全身血藥質量濃度的情況下使局部藥物質量濃度顯著增高,直接增強殺菌效果,從而增強療效[17-19]。

研究表明,觀察組患者痰液中藥物在給藥完成后即達到峰質量濃度,且可以維持數小時,谷質量濃度沒有超過腎功能減退或聽力下降的藥物質量濃度；對照組患者藥物峰質量濃度值遠小于觀察組,且小于阿米卡星常見的MIC值[20]。2組患者的血藥質量濃度差異無統計學意義。說明霧化吸入的阿米卡星在常規劑量范圍內是安全的。從療效來看,觀察組治療總有效率高于對照組。支氣管鏡下有效情況比較,觀察組患者不同時期治療的總有效率均高于對照組患者。觀察組不同治療時期痰菌陰轉率均高于對照組。

結果表明,在全身治療的基礎上,對EBTB患者加用霧化吸入阿米卡星不僅能提高治療的總有效率,還能促進患者的痰菌陰轉,減少患者在治療中的痛苦。

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