液體復蘇在急性胰腺炎治療中的研究進展

宋英曉 朱惠云 劉愛茹 曾彥博 杜奕奇

急性胰腺炎(AP)是一種可引起局部損傷、全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和器官衰竭的胰腺常見炎性疾病，盡管大多數患者病情較輕，但10%～20%患者會發展為重癥急性胰腺炎[1]，整體病死率大約在5%[2]。AP治療主要包括禁食、補液、抗炎、抑酸抑酶以及緩解疼痛等，其中糾正低血容量和器官灌注不足的補液治療被認為是關鍵環節。目前，液體復蘇的規范化治療仍未達成共識，復蘇液的選擇、復蘇目標等問題在臨床上一直存在爭議。本文主要從AP液體復蘇的必要性及原理、液體種類、輸液速度及總量以及液體復蘇終點的評估做一綜述。

一、液體復蘇的必要性及原理

AP是異常激活的胰酶對胰腺組織的自身消化，各種致病因素導致胰腺微循環障礙，多種細胞因子、炎癥遞質的級聯反應導致毛細血管滲透性增高，動脈收縮，胰腺低灌注，大量液體從血管內滲透到血管外，導致血管內血容量減少和“第三間隙”液體積聚[3]。液體丟失進一步破壞了血流動力學的穩定，致使組織器官氧合障礙。腎臟的低灌注可引起腎小管細胞缺血性損傷，導致急性腎功能衰竭。腸黏膜微循環障礙可導致腸黏膜上皮壞死脫落，腸壁水腫，通透性增加，使腸道菌群易位，從而繼發膿毒血癥、多器官功能衰竭等。目前認為胰腺缺血是AP病情由輕癥向重癥發展的關鍵環節，灌注不足造成胰腺壞死，導致胰酶激活后的“二次打擊”，因此早期液體治療的目的主要是解決由于患者嘔吐、攝食減少、第三間隙液體積聚、呼吸丟失和發汗引起的繼發性低血容量[4]，同時減輕甚至避免一系列引發胰腺壞死的級聯反應[5]。此外AP的微循環障礙不同于由腫瘤或失血導致的簡單的低血容量，它是由于過度表達的炎癥因子、細胞因子損傷內皮細胞，毛細血管通透性增加，致使液體丟失和毛細血管滲透綜合征[4]，因此AP早期有效的液體復蘇不僅僅是補充血容量，更是穩定毛細血管的滲透性、調節炎癥反應和維持腸道的屏障功能，延緩或阻止胰腺壞死，減少并發癥及病死率。

AP的臨床表現多種多樣，任何輕癥AP都有可能進展為重癥。根據最新的亞特蘭大分類標準可將AP分為輕癥(MAP)、中度重癥(MSAP)和重癥(SAP)三大類[6]。目前對于MAP的液體治療只需補充每天的生理需要量即可。MSAP可伴有SIRS、感染等全身并發癥，亦可表現為急性液體積聚、假性囊腫、胸腹水、胃流出道梗阻等局部并發癥，因此MSAP的治療重點是有效控制炎癥反應、防治并發癥，液體治療除補充生理需要量外，需適當補充因胰周滲出丟失的液體。SAP起病兇險，病程長，通常伴有腎、呼吸等多器官功能衰竭，因此SAP治療重點是針對循環、呼吸、腎臟功能的維護，早期積極有效的液體治療可糾正由于SAP導致的低血容量休克，通過增加胰腺微循環的灌注而提高SAP患者的預后。

二、液體的種類及其應用價值

液體復蘇是AP治療中的重要環節，但對于補液治療中使用的液體種類尚沒有定論，目前的選擇主要是集中于膠體液和晶體液之間。晶體液的優勢在于快速擴容，迅速糾正低血容量，改善腎功能，降低血液黏度，預防彌散性血管內凝血。但由于需反復大量輸入，致膠體滲透壓降低從而加重組織水腫尤其是肺水腫[7]，體溫下降，進一步加重了心、腎功能的負擔。而膠體液在優化血流動力學方面被認為優于晶體液，膠體液可通過本身的膠體滲透作用使液體從組織間隙到血管內，還通過降低血液黏度并使血細胞保持在電負性和相互排斥狀態來阻止紅細胞聚集而改善微循環[7]，但膠體液的輸入可能引起血管內容量超負荷、高滲性腎損傷、凝血障礙、毛細血管膜滲漏和過敏反應。

對于SAP患者，0.9%生理鹽水優于半合成的膠體液，但大量輸入生理鹽水可導致高氯性堿中毒，進而導致腎損傷，而乳酸林格液的離子成分更接近人體生理，相對更安全[8]。目前美國消化病學會和亞太胰腺病學會均推薦乳酸林格液為AP液體治療的首選[9-10]。最近一項三盲、隨機對照試驗證實乳酸林格液可減輕AP患者的炎癥反應，具有抗炎作用[11]，與Wu等[12]設計的比較生理鹽水和乳酸林格液在AP液體復蘇療效方面的多中心的RCT結果相似，證明乳酸林格液可顯著降低AP導致的SIRS反應和C反應蛋白水平，然而，該試驗兩組之間在ICU收治率、胰腺壞死、胰腺感染、器官衰竭、住院時間及病死率方面差異無統計學意義。此外一項回顧性研究發現，對于用乳酸林格液和生理鹽水進行補液治療的兩組AP患者在病死率和平均住院日方面差異無統計學意義[13]。因此，乳酸林格液的確切臨床獲益仍有待進一步明確。另一方面，有研究表明晶體液和膠體液的聯合應用優于單獨使用其中一種[14]。一項回顧性研究[15]發現，在SAP早期液體復蘇時用乳酸林格液+羥乙基淀粉和只用乳酸林格液相比，前者可通過降低外周血中IL-1和TNF-α水平而減輕SIRS反應，提高患者預后。美國胃腸病協會也建議對于血清白蛋白<2 g/dl的患者可予輸入膠體白蛋白[16]，并且在一項包含了47例AP患者試驗中，昌毓穗等[17]發現輸入晶膠比在1.5～3.0液體的患者預后優于輸入比例<1.5或>3.0液體者。

三、液體復蘇治療的入量及速度

目前對于液體治療的爭議還存在于是采用早期、大量補液還是控制性補液。有學者將早期大量補液定義為入院后24 h內補液量≥33%入院后72 h內總的補液量[5]。我國研究者用一個更簡潔明了的方法來定義早期大量補液，即輸液速度>15 ml·kg-1·h-1，而控制性補液的輸液速度在5～10 ml·kg-1·h-1[18]。有研究顯示積極有效的液體復蘇可以減少并發癥的發生及降低病死率[19]。血液濃縮和(或)血尿素氮(BUN)水平升高的AP患者預后一般較差，而血液濃縮和BUN升高是血容量不足的表現，如果能被早期大量補液糾正，AP患者預后可能會有所改善[9,20]。一項多中心的回顧性研究發現確診AP后4 h內補液量超過500 ml有助于縮短住院日及減少侵入性治療[21]。Buxbaum等[22]一項關于早期大量補液改善MAP的研究發現，與標準組(10 ml/kg，隨后是1.5 ml·kg-1·h-1)相比，早期大量補液(20 ml/kg，隨后是3 ml ·kg-1·h-1)可減少患者發生SIRS及持續性SIRS的風險。2013版的美國消化病學會指南[9]建議對于除腎功能和心功能不全的AP患者采取速率為250～500 ml/h(6～12L/24h)的大量補液，迅速糾正低血壓，降低血清BUN水平。修訂后的日本指南則推薦以150～600 ml/h的“短時快速”補液法糾正休克和脫水，隨后過渡到130～150 ml/h的速率繼續補液[23]。盡管上述研究中AP患者可以從早期大量液體治療中獲益，但仍有學者提出相反的意見。瑞典的一項關于第一個24 h輸液量的研究并沒有發現早期、大量補液有助于提高AP患者臨床預后[24]。相反，在一項包含391例AP患者的回顧性研究中發現，早期大量補液并沒有有效地阻止胰腺壞死，反而增加了AP的嚴重性[25]。Mao等[18]的一項研究認為，SAP患者接受早期大量的補液治療(10～15 ml·kg-1·h-1)更易發生敗血癥、腹腔間隔室綜合征及增加機械通氣概率以及病死率。有學者表示在對AP患者進行干預時，大部分已經錯過最佳的治療時間窗，即最初的24～72 h，此時大部分患者的胰腺壞死已經無法逆轉，大量補液只會導致呼吸衰竭和增加腹腔壓力等[26]。有研究認為AP患者血液濃縮是患者病情嚴重時液體隔離的標志，并不是液體復蘇不足的標志[27]。有研究主張在第一個24 h內按150～300 ml/h(大約3 ml·kg-1·h-1)的速度連續補液，對于入院時血細胞比容(HCT)>44%、BUN>20 mg/dl或無心臟、腎臟并發癥的SIRS評分更高的患者進行更嚴格的控制補液，建議第一天補液后在床邊對患者進行重新評估，對初始復蘇反應良好的患者以2 ml·kg-1·h-1繼續補液，反應差者以3 ml·kg-1·h-1繼續補液[28]。而國際胰腺協會及美國胰腺協會指南建議以5～10 ml·kg-1·h-1的速度(通常為2.5～4 L/24 h)來指導控制性補液，直至達到以下一個或多個目標，包括無創性[心率<120次/min，平均動脈壓65～85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HCT 35%～44%，或尿量>0.5～1 ml·kg-1·h-1)]或有創性(每搏輸出量或胸腔內壓)測量[10]。綜上，目前對于AP的補液治療是采取控制性還是開放的大量補液雖尚無定論，但液體治療需要解決的主要問題卻是一致的，即充分有效的液體復蘇是維持臟器功能、防止多器官功能衰竭發生的關鍵。大量補液的定義多種多樣，因輸入速率的不同，24 h內輸入3～10 L都可以稱為大量補液[29]，如此寬的范圍同樣增加了臨床醫師采用一個合理補液策略的困難性。因此，在臨床上應結合患者對液體復蘇的敏感性和耐受性及實時的臨床表現，綜合判斷，適時適當地補液。

四、液體復蘇終點的評估

AP患者的液體治療是一個關鍵性步驟，但又是一個復雜的過程，補液不足會導致低灌注，過多又會導致肺水腫、腹腔高壓等并發癥，這其中就涉及到補液終點的問題。最近發表的美國胃腸病協會指南[30]建議對AP患者行早期的目標導向治療。目標導向療法已被證實可降低膿毒癥的病死率[31]，而膿毒癥是一種與AP有相似生理過程的疾病，目標導向治療強調胰腺炎發生最初的12 h為液體復蘇的時間窗[29]，目標指標包括心率≤120次/min、平均動脈壓65～85 mmHg、尿量≥50 ml/h[10,18]。另外反映血液濃縮的指標如HCT、BUN、血肌酐(Scr)異常升高，特別是補液治療后不下降，往往提示AP病情嚴重。Koutroumpakis等[32]研究表明，HCT≥44%和入院后24 h內BUN升高的患者發生持續性器官衰竭和胰腺壞死的可能性大；容量不足還可造成腎臟低灌注和Scr升高。因此有學者建議可通過HCT、BUN、Scr等水平的改變來衡量補液的效果。但Wu等[12]的隨機對照試驗發現，普通的補液治療與根據BUN水平變化指導的補液治療并沒有明顯不同[33]。此外因存在SIRS即代表存在毛細血管滲透致液體潴留，故有專家建議當毛細血管滲透綜合征(systemic capillary leak syndrome, SCLS)改善，SIRS消失，即終止復蘇。

綜上所述，目前關于AP液體復蘇的研究大部分是觀察性和回顧性的，因此對于輸液的速度、量以及液體復蘇終點的探究尚需要更多的前瞻性隨機對照試驗。結合目前的研究結果，在現階段對AP的液體復蘇治療應該是一個動態的過程，應對患者的各項指標實時監控，全面評估實時復蘇效果，并給予不同方案的復蘇策略。