鹽酸普拉克索藥物合成工藝改進方法探究

代德財

（海南科技職業(yè)學院，海南 ?？?571126）

鹽酸普拉克索是德國的一個公司研制并且進行生產(chǎn)的藥劑，在1997年于美國上市，2007年在中國上市，對于治療帕金森病十分的有效。它與左旋多巴、卡比多巴等這些其他的藥物相比較，它對多巴胺的神經(jīng)有保護作用比其他的藥物效果好，它可以單獨的使用或者與左旋多巴進行聯(lián)合使用，可以用于治療早起的帕金森病人。目前在全球的帕金森病人已經(jīng)超過了500萬，帕金森病會導致人們產(chǎn)生腦血管病和癲癇癥，對神經(jīng)系統(tǒng)的損害非常大。帕金森病在中老年人群中比較常見，而且這種病的患病率會隨著年齡的增長而增長，因此，為了治療這種疾病，醫(yī)學方面進行了很多的研究。鹽酸普拉克索被稱為（S）-2-氨基-4,5,6,7,-四氫-6-丙胺基苯并噻唑二鹽酸鹽一水混合物。鹽酸普拉克索在治療帕金森病的臨床試驗中起到了很大的效果，對治療晚期帕金森病患者的時候也有很大的作用，這種藥物可以減少帕金森病對神經(jīng)的的傷害，對病人的病情起到很大的緩解作用。

1 鹽酸普拉克索藥物進行合成的路線

鹽酸普拉克索的合成有很多種方法，并且在很多的合成方法中都與（S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑（2）有很大的聯(lián)系，合成鹽酸普拉克索有三種方法。第一種是使用化合物2來作為原料，在用THF作為溶劑，與丙酸酐發(fā)生一些反應這樣就可以得到（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑，然后在于NaBH4/BF3乙醚進行反應，最后再得到鹽酸普拉克索堿，這些過程完成以后再使用氯化氫氣體來得到化合物1。第二種方法是使用化合物2來當做原料，在DMF的溶液中把它與一些其他的溶液充分的反應獲得希弗堿，然后在得到的溶液當中加入三乙酰氧基硼氫化鈉來還原，最后再使用一種特別的方法進而得到鹽酸普拉克索。第三種方法就是使用化合物2來當做原料，在DMF的溶劑中和正丙醛進行反應來得到希弗堿，然后在使用硼氫化鈉得到鹽酸普拉克索，等著這些操作完成之后在乙醚溶液中可以得到化合物1。這些方法可以進行適當?shù)母倪M，具體的操作是：使用（S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑（2）來作為原料，對引起反應的溶劑做出一些改變，使用甲醇來替換DMF，這樣一來甲醇與正丙醛反應就會得到亞胺，然后在通過NaBH4的還原作用對其進行還原，最后再丙酮中加入濃鹽酸就可以得到鹽酸普拉克索。這種方法需要在高溫的環(huán)境下進行，雖然這種方法會產(chǎn)生很多的雜質，但是這種生產(chǎn)方式可以適當?shù)慕档头磻臏囟?，并且在這個過程中可以對正丙醛的滴加速度做出改變，這樣可以增加溶液的純度，使收率上升很多。

2 怎樣對工藝條件進行改進

通過對S）-（2）-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑（2）的研究，然后再經(jīng)過一系列的處理，得到2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，之后對其進行保護和拆分?，F(xiàn)在的工藝水平并沒有的到很大的進展，在鹽酸普拉克索藥物的工藝加工過程中通過對一些藥物的使用量、反應所需要的時間、反應所需要的溫度來進行研究，比較收獲產(chǎn)物的純度和收率來找出最好的工藝條件。

2.1 優(yōu)化投料的計量和發(fā)生反應的時間

在進行正丙醛和化合物2的研究后，當兩種物質的量的比值達到1:3:1過著1:5:1的時候，所得產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率并沒有出現(xiàn)差距。最終，將正丙醛和化合物2的用量保持在1:5:1的時候效果最好。在這種情況下增加反省的時間并不會對收率和純度造成影響。

2.2 控制溶劑的使用和反應所需要的溫度

利用HPLC法進行檢測，通過氯仿、DMF和甲醇等溶劑來進行反應，在經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)之后，甲醇是最好的溶劑。并且在大量的研究發(fā)現(xiàn)中，隨著反應過程中溫度的下降，會導致最后的產(chǎn)物的質量和外觀發(fā)生變化，在-10度到-15度之間是最適合的溫度，在這個溫度下，得到產(chǎn)物的質量最高。

3 結束語

經(jīng)過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)甲醇是最好的溶劑，當甲醇作為溶劑選擇最佳的工藝條件，把正丙醛和化合物2的用量控制在1:5:1的比例。并且正丙醛和硼氫化鈉在反應過程中的溫度是-10度和-15度，這個工藝路線使用的材料非常簡單，并且這種方法更加快捷，提升了鹽酸普拉克索的收率，非常適合在應用于工業(yè)中生產(chǎn)，在未來工業(yè)上的應用前景十分廣泛。