18F-脫氧葡萄糖PET/CT在進展期胃癌預后預測中的應用

宋金齡，王雪鵑，楊 志

北京大學腫瘤醫院/北京市腫瘤防治研究所核醫學科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142

胃癌系胃黏膜上皮發生的惡性腫瘤，占胃部惡性腫瘤的95%以上，在全世界腫瘤相關死亡率中居第3位［1］。研究顯示，胃癌5年生存率不足25%，僅2010年就有75萬人死于胃癌［2］。令人擔憂的是，胃癌每年新發病例中超過一半來自亞洲，特別是中國，因此早期診斷和精準治療對降低胃癌死亡率和延長生存期至關重要。目前，胃癌的主要檢查手段是CT和超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS），兩者在病灶檢出和（或）分期中發揮著重要作用。但由于CT難以區別化療后組織變化（如纖維化）與瘤體本身，在胃癌早期療效及預后評估等方面存在一定的局限性［3］。

以18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）為示蹤劑的PET/CT是一種多模態分子顯像技術，不但能極其敏感地檢測惡性腫瘤細胞糖代謝變化，而且能準確定位病灶，已成為多數惡性腫瘤分期、療效判定及預后評價的主要方法。大部分胃癌（尤其中高分化腺癌）能高攝取18F-FDG，因此PET/CT在胃癌分期、療效評估及預后預測等方面顯示出獨特優勢，并為患者個體化治療奠定了基礎。本文旨在對18F-FDG PET/CT在預測進展期胃癌患者預后中的作用進行綜述。

1 18F-FDG PET/CT顯像原理

1.1 18F-FDG顯像原理及胃癌顯像特點

18F-FDG是葡萄糖類似物，能通過葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）轉運進入細胞，受己糖激酶（hexokinase）催化發生磷酸化反應生成6-磷酸-18F-FDG。后者既不能在磷酸己糖異構酶（phosphohexoisomerase，PHI）作用下發生變構而進入三羧酸循環，也不能通過磷酸酶（phosphatase）將6-磷酸-18F-FDG脫磷酸化而擴散出細胞，只能滯留于細胞內。惡性腫瘤細胞膜GLUT表達增加，細胞內己糖激酶活性上調，磷酸酶活性下調，因此其葡萄糖代謝異?；钴S。

大多數胃癌（除印戒細胞癌和黏液腺癌）表現為胃壁增厚伴18F-FDG攝取增高，這與細胞表面GLUT1表達相關，進展期胃癌更是過表達GLUT1。Kawamura等［4］研究了胃癌不同病理亞型的GLUT1表達狀態，發現乳頭狀腺癌是表達GLUT1最多的亞型（44%），管狀腺癌和低分化腺癌GLUT1表達分別為32%和28%，但印戒細胞癌和黏液性腺癌僅有6%和2%。Kim等［5］也證實，彌漫型胃癌（Lauren分型）和差黏附性胃癌［世界衛生組織（World Health Organization，WHO）分型］對18F-FDG的攝取較低。因此，低攝取18F-FDG的印戒細胞癌或黏液腺癌的影像學診斷仍主要依靠增強CT。

研究顯示，一部分胃癌的細胞膜過表達人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2），這些患者病變進展快，惡性程度高，容易復發和轉移。研究表明，HER-2與18F-FDG攝取相關，但研究結果并不完全一致。Chen等［6］研究表明，當排除印戒細胞癌后，HER-2表達陰性者18F-FDG的最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）較HER-2表達陽性者更高。Kim等［7］研究顯示，進展期胃癌患者原發灶SUVmax＞3.5可提示HER-2過表達（靈敏度和特異度分別為76.9%和60.2%）。Ki-67是一種識別細胞分裂增殖相關核蛋白的抗體，其染色陽性率可反映腫瘤細胞增殖狀態及惡性程度。多項研究顯示，惡性腫瘤SUVmax與Ki-67陽性率存在一定相關性（非正相關），可能與腫瘤細胞增殖依靠糖酵解提供能量有關，但胃癌18F-FDG攝取是否與Ki-67陽性率相關尚存在爭議［8］。

1.2 影響判斷的因素

18F-FDG作為一種能量底物，也能被正常胃壁攝取，表現為條狀放射性攝取（略高），容易鑒別。在一些良性疾?。ㄈ缬拈T螺桿菌感染、胃炎或潰瘍等）中，胃壁18F-FDG攝取可異常增加，成為PET/CT顯像假陽性的重要原因。此外，胃癌原發灶大小和深度亦影響病變檢出，病變過小或過表淺可能表現為假陰性［9-10］。

2 18F-FDG PET/CT圖像判斷標準及相關代謝參數

18F-FDG PET/CT中，胃癌病灶（包括原發灶及轉移灶）的判斷主要依靠視覺評估，即病灶的放射性攝取高于正常組織或周圍本底。常用以下半定量測量參數評估代謝程度。

SUV為最常用參數，包括SUVmax與平均SUV（mean SUV，SUVmean）。SUVmax是感興趣區（region of interest，ROI）中的最大SUV，反映腫瘤組織的最高代謝程度，以2.5為良惡性鑒別閾值。SUVmax與腫瘤性質、分級和分期密切相關，SUVmax越大則腫瘤惡性程度越高。SUVmean代表整個腫瘤的平均代謝值，常用于不均質腫塊的代謝測量。由于SUVmean受腫瘤體積及主觀因素影響較大，臨床上主要采用SUVmax。

近年來，腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）兩個半定量代謝參數成為研究熱點。MTV是高代謝病變的體積，反映異常代謝的腫瘤細胞數量。MTV常用測量方法為視覺分析法（或肉眼法）和基于不同SUVmax閾值的半自動勾畫法（分割方法），后者更為常用及客觀。目前常用的閾值有SUVmax=2.5、40%SUVmax、50%SUVmax及60%SUVmax等。2010年歐洲核醫學協會年會PET腫瘤成像指南推薦用40%SUVmax顯示ROI閾值［11］。選擇何種閾值對病灶進行容積分割，是一個頗具爭議的問題。TLG為ROI內病灶MTV與SUVmean的乘積，代表腫瘤負荷及腫瘤細胞葡萄糖利用率，是一個既能反映腫瘤代謝活性又能反映腫瘤代謝體積的綜合參數。

3 18F-FDG PET/CT與進展期胃癌預后

胃癌患者的預后受諸多因素影響。Zhang等［12］的研究結果顯示，pT分期、血管或淋巴管侵犯是影響胃癌患者預后的獨立因素。不同病理分型的胃癌患者預后也不同，如乳頭狀腺癌預后較好，未分化腺癌和黏液腺癌的生存期短［13］。不同的術前新輔助化療方案及手術術式也影響胃癌患者的預后［14-15］。因此，準確評估進展期胃癌患者預后是臨床極為關心的問題。

18F-FDG PET/CT作為一種非侵入性檢查方法，不但能明確原發病灶大小，提示病理類型，顯示淋巴結狀態及遠處轉移，而且能通過病灶代謝的改變動態評估治療療效。因此，胃癌治療前后行18F-FDG PET/CT檢查，根據代謝常數及變化率評估療效及預后，逐漸成為研究熱點。目前，相關研究多關注治療前PET/CT和治療早期PET/CT，尚未有大宗治療后PET/CT研究的報道。

3.1 治療前18F-FDG PET/CT

治療前18F-FDG PET/CT是指在任何治療前所進行的PET/CT檢查，代表了疾病初始狀態，即病變累及范圍及程度。研究顯示，胃癌原發灶、轉移淋巴結及遠處轉移灶代謝程度均與預后相關。

Kim等［16］在321例胃癌（包括早期及進展期胃癌）患者治療前行PET/CT檢查，將患者分為原發灶SUVmax＞5.74及SUVmax≤5.74兩組。結果顯示，兩組無進展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為30.9個月和24.3個月(P＜0.01)。多因素分析證實，SUVmax是PFS的獨立預測因子。Park等［17］對82例進展期胃癌患者行基線PET/CT檢查，采用胃癌病灶SUVmax（SUVmax-stomach）和全身病灶SUVmax（SUVmax-total）兩個常數，探討病灶SUVmax與患者預后的關系。結果發現，SUVmax-stomach≥6組的PFS和總生存期（overall survival，OS）均短于SUVmax-stomach＜6組，分別為4.8個月和8.7個月(P＜0.01)、11.2個月和15.4個月（P＜0.01）；而SUVmax-total≥11.5組與SUVmax-total＜11.5組的PFS分別為4.7個月和6.9個月，差異有統計學意義（P＜0.05），而OS差異無統計學意義。因此，SUVmax-stomach可作為進展期胃癌的獨立預后因子。Chung等［18］的研究結果則證實，ECOG＞2分、遠處轉移＞2處和SUVmax＞8是不良預后的預測因素，與進展期胃癌患者的OS相關。

有研究顯示，淋巴結自身代謝程度亦與胃癌預后相關。Song等［19］回顧性分析151例手術證實為淋巴結轉移胃癌患者的術前18F-FDG PET/CT。多因素分析結果顯示，淋巴結SUVmax＞2.8組無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）和OS較短，危險比值（hazard ratio）分別為2.71和2.8（P＜0.001）；胃癌N分期和T分期均為預后相關危險因子。Coupe等［20］發現，18F-FDG PET/CT顯示的淋巴結陽性與不良預后相關，可預測胃癌患者的OS。

MTV 和TLG 是近幾年才開始采用的代謝活性參數，反映體積和代謝兩方面的信息，比代表單一像素值的SUVmax更能準確反映代謝狀態，在某些實體瘤（如肺癌及淋巴瘤）中已顯示出獨立預后評估價值［21-22］。Grabinska等［23］比較胃癌患者治療前18F-FDG PET/CT多項代謝參數的預后價值，包括變異系數（coefficient of variation，COV)），SUVmax=2.5、30%SUVmax、40%SUVmax，MTV2.5、MTV30、MTV40，以及TLG2.5、TLG30、TLG40，并探討這些參數與臨床指標（如分期等）的關系。結果發現，腫瘤轉移與SUVmax、TLG2.5及TLG30相關，高COV值與腫瘤低分化程度相關；MTV2.5可預測胃癌患者OS，TLG30與轉移時間（time to metastasis，TTM）相關。Na等［24］對133例胃癌患者進行預后相關性研究，發現SUVmax、SUVpeak、TLRmax（SUVmaxof tumor to SUVmeanof liver ratio）和TLRpeak（SUVpeakof tumor to SUVmeanof liver ratio）（閾值為4.3、3.5、2.4和2.0 cm3）與RFS相關；MTV和TLG（閾值為4.2和14.3 cm3）與OS相關。

雖然SUVmax、MTV 和TLG均是預測進展期胃癌預后的代謝參數，但3者的最佳閾值，尤其是后兩者的最佳測量方案尚未統一，成為制約治療前18F-FDG PET/CT應用的重要因素之一。因此，有必要在體外建模，探索最佳參數測量方法及閾值，并在同一組進展期胃癌患者中予以驗證，標準化測量方案，從而推動治療前18F-FDG PET/CT的臨床應用。

3.2 化療早期18F-FDG PET/CT

化療早期PET/CT是新輔助化療期間（常為2～6周）進行的PET/CT，能較早期、敏感地反映病灶代謝變化，判定療效，預測患者生存。Lordick等［25］對胃食管交界處癌或胃癌患者行治療前及化療早期18F-FDG PET/CT檢查，以SUVmax下降＞35%為PET有效，病理殘瘤量＜10%為病理有效。結果顯示，PET有效者中44%～77%顯示病理有效，而PET無效者中86%～100%顯示病理無效，且PET有效者較PET無效者預后好。研究還顯示，18F-FDG PET/CT能在化療早期評判新輔助化療方案的有效性，對化療不敏感患者建議改變治療方案或盡快手術治療。

Di Fabio等［26］對20例轉移性胃癌患者行FOLFIRI（西妥昔單抗+甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/伊立替康）方案化療，發現化療6周后PET/CT中總病灶△SUVmax與疾病進展中位時間（median time to disease progression，TTP）及OS密切相關，預后預測的靈敏度和特異度分別為83%和75%。Ott等［27］對49例進展期胃癌患者行氟尿嘧啶為基礎的新輔助化療，治療前PET陽性且化療2周后有效組（病灶△SUVmax＞30%）比療效欠佳組（△SUVmax≤30%）預后好，靈敏度和特異度分別為69%和82%；且治療早期PET/CT可作為獨立的預后預測因子。

雖然18F-FDG PET/CT對療效判定極為敏感，但療效判定標準及最佳閾值、治療早期PET/CT最佳檢查時間尚未有公認的標準及流程。有時在不同醫院，甚至同一醫院不同科室，都有可能采取不同標準及流程。因此，應該在同一組進展期胃癌患者中，以患者生存為終點，驗證各種評價標準及最佳檢查時間，從而探索出適合進展期胃癌患者預后的評估方案，以充分發揮治療早期18F-FDG PET/CT對臨床實踐的指導作用。同時，需要定期對PET/CT進行質量控制，以保證半定量代謝參數測量的準確性。

4 結語

治療前及治療早期18F-FDG PET/CT在進展期胃癌患者預后的預測中顯示出良好的應用前景，為個體化治療提供了可靠依據。目前急需建立標準化18F-FDG PET/CT檢查流程、評估標準及最佳閾值，最終結果需要在大規模多中心前瞻性研究中進行驗證。

［參 考 文 獻］

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