輕度認知障礙與卒中后抑郁關系的研究進展

李世文，邱曉雪，武一平，林杰

輕度認知障礙（mildcognitive impairment，MCI）是近年來神經內科研究的熱點內容。最早由Ronald C.Petersen等[1]于1999年提出，被認為是正常腦老化與癡呆之間的臨床過渡中間階段。MCI有相當一部分將轉化為阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），其比例高達2/3，而抑郁則被認為是MCI向AD進展的重要危險因素[2-4]。癡呆的病理生理多不可逆轉，一旦發生則無法挽救。卒中后常伴發認知功能的改變和抑郁的發生。MCI和卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的發生發展關系復雜，本文就MCI和PSD關系的研究新進展進行如下綜述。

1 MCI與PSD的定義及診斷標準

1.1 MCI的定義及其診斷標準 MCI是指記憶力或其他認知功能障礙減退，但不影響日常生活能力，且未達到癡呆的診斷標準。最早常用的是由Ronald C.Petersen等[1]提出的標準：①主訴為記憶損害，且有知情者證實；②日常生活能力正常；③總體認知功能無異常；④記憶減退的程度與年齡不相符；⑤未達到臨床癡呆診斷。經過多次修訂和完善，該標準目前已經得到了廣泛的臨床應用。2017年12月，美國神經病學學會在Neurology雜志上發表了對MCI指南的更新文章[5]，其對MCI流行病學及治療預后等進行了一定的更新和完善。

1.2 PSD的定義及其診斷標準 PSD是指卒中后出現不同程度抑郁狀態且癥狀持續2周以上，伴隨有情緒低落、思維遲滯及興趣減退等為主要特征的情感障礙綜合征，且常伴隨著認知及軀體障礙。目前關于PSD的診斷標準尚未統一，美國精神病學會在《美國精神障礙診斷和統計手冊》一書中將其歸類為“由于其他軀體疾病所致抑郁障礙”。而中國精神障礙分類及診斷標準將其歸入為“腦血管病所致精神障礙”[6]。PSD常依據的診斷是其核心癥狀：①大部分時間內總是感覺到不開心、悶悶不樂，甚至痛苦。②興趣及愉快感減退或喪失，平時所感興趣的也不能向以往一樣從中獲得愉快。③易疲勞或精力減退，每天大部分時間都感到生活枯燥無意義，感到度日如年，經常想到活在世上沒意義，甚至生不如死，嚴重者有自殺傾向[6]。

2 MCI與PSD的相關流行病學

2.1 MCI的單獨發病率 衰老常伴隨著認知障礙。Kenneth M.Langa等[7]的調查結果顯示，65歲及以上成年人MCI的患病率為10%以上，并且其風險隨著年齡增加而增加。相關研究亦表明，老年人中MCI的患病率為12%～17%，并且在5年內向癡呆進展的風險可高達70%[8]。不同的診斷標準所獲得MCI在人群中的發病率有所不同。根據Lauren P.Wadsworth等[9]的研究發現，其差異范圍常常為0.5%～42%。據最新發表的MCI指南統計，隨訪2年，65歲以上人群累積的MCI發病率為14.9%，在80～84歲年齡段，其發病率可達到25.2%[5]。在國內，關于MCI的研究也是神經內科眾多領域熱點之一，相關研究表明，MCI在中國的發病率保守估計不少于20%，其中農村、城市地區分別占比為25.1%和17.9%[10]，與西方國家相比，比例明顯偏高。

2.2 PSD的單獨發病率 在我國，卒中發病率居高不下，并且每年以10%的速度增長[10]。卒中后常發生抑郁，流行病學顯示，在不同的研究人群中，其患病率常在20%～65%[11]，其原因可能和使用的診斷標準及隨訪條件有很大關系。有研究表明，約1/3卒中后患者會發生抑郁，卒中后嚴重抑郁的總發生率為31.1%，終生抑郁癥患病率可達10.7%[12]。Luisa Terroni等[13]的研究表明，卒中后前3個月內PSD的患病率為22%～31%，發病率為25%～27%。一項多中心研究結果表明卒中發病2周后PSD的發病率為28.1%[14]。隨著人口老齡化和卒中后死亡率的下降，卒中后的患者更易發生PSD及認知改變。

2.3 PSD與MCI共同患病率 抑郁和認知障礙均為卒中后常見并發癥，一項針對馬來西亞社區居民的研究發現，PSD人群中發生認知障礙總體患病率為76%，其中MCI的患病率可達10%，種族及教育水平與認知狀態顯著相關[15]。日本學者的相關研究發現，卒中后患者，其抑郁與MCI的共患病率可達20%[16]。Hege Ihlehansen等[17]的研究結果同樣表明，卒中后1年，57%的患者會發生認知障礙，37.5%的患者會發生MCI。進一步的研究表明，PSD對肢體功能的恢復、認知功能的恢復以及社交和人際活動有著不良影響，并且還可以增加患者的死亡率（比非PSD患者高10倍）[11，18]。

3 PSD和MCI的關系概述

3.1 PSD與MCI發病的關系 PSD會加速認知功能的衰退。PSD會影響患者的各項心理及生理狀態，對社會功能及生活滿意度會產生消極影響，卒中后患者抑郁的存在，其MCI的發生將明顯加快。研究表明，在卒中后患者中，MCI的發生率在抑郁癥患者（26.2%）中比情緒正?；颊撸?7.9%）中更加普遍[16]。并且，與認知功能正常者相比，MCI患者更容易發展為抑郁癥，其比例可高達26.3%[19]。國內的劉靜波[20]研究證實，卒中后患者存在不同程度的認知障礙和抑郁癥狀，并且兩者存在交互影響，對于卒中后患者而言，抑郁在其認知方面的損害影響更為明顯。而對PSD患者實行認知護理干預的研究發現，與干預前相比，認知護理干預能夠有效幫助患者改善心理狀態，改善其抑郁癥狀，從而促進患者的認知功能及神經功能早日恢復[21]。由此可見，PSD與MCI的發生改變存在一定的關系。Luisa Terroni等[13]針對卒中后3周的首次卒中患者的抑郁情緒與認知障礙之間的關系研究發現，PSD的治療與認知改善相關，輕度認知障礙是PSD的一種癥狀或后果的一方面，并且PSD的嚴重程度與MCI的發病存在顯著相關，與擁有輕度抑郁癥的卒中后患者相比，嚴重抑郁癥狀的患者其更容易罹患MCI，認知功能障礙的風險增加3倍。PSD可導致卒中后MCI的發生發展，MCI亦可促進PSD的發生，二者關系密切。

3.2 PSD與MCI向癡呆進展的關系 在進展為癡呆方面，伴有MCI的老年抑郁癥患者發生癡呆的風險比正常人要高，MCI合并抑郁者往往更容易向癡呆進展。以往的大量研究顯示伴有MCI的卒中后抑郁癥患者可增加患AD的風險。相關研究表明[22]，神經精神癥狀諸如抑郁及冷漠、記憶缺失等被認為可能為AD臨床最早期癥狀，對PSD患者行靶向治療可能會延緩其向癡呆的轉變。PSD與MCI向癡呆進展存在共同的神經病理基礎，Blossom C.M.Stephan等[23]發現，采用風險因素分析的方法，在卒中患者中，特定領域認知評分[包括非記憶（如實踐）和記憶（如學習記憶）]可預測PSD患者向癡呆方向的進展。然而，在MCI合并抑郁癥狀是否增加向癡呆進展的危險性研究中，亦有一些學者持相反意見。如Susan M.Palmer等[24]的研究顯示，冷漠得分高的MCI患者向AD進展的危險性較對照組高達7倍，而抑郁得分高的MCI患者向AD進展的危險性較對照組無明顯變化。但Raimundo J Mourao等[25]結合眾多的文獻資料進行的薈萃分析結果顯示，與無抑郁癥狀的MCI受試者相比，有抑郁癥狀的MCI受試者癡呆的匯集相對風險為1.28，95%可信區間為1.09～1.52（P=0.003），由此得出結論，抑郁癥狀是MCI患者向癡呆進展的重要危險因素。

4 相關機制

雖然關于PSD與MCI的研究進行多年，并且有諸多的研究顯示，在卒中后幸存的患者中，抑郁可以促使MCI向臨床AD的轉化，但其具體機制仍不明確。卒中可分為缺血性卒中和出血性卒中，其發生卒中后的認知改變及情感抑郁發生與腦血管病變密不可分，PSD患者的抑郁和認知障礙相互影響，嚴重影響患者的康復和生活質量，增加家庭和社會負擔。通過對PSD大鼠腦源性神經營養因子的研究表明，血清腦源性神經營養因子水平與情緒和認知障礙以及其他癥狀密切相關，與正常組相比，PSD組大鼠的學習能力和記憶能力顯著下降，腦源性神經營養因子可能參與了卒中發展為PSD期間的整個病理過程，并參與了向認知障礙方面的轉化[26]。另一些研究證實，大腦的一些區域會通過神經遞質（去甲腎上腺素、5-羥色胺）的釋放來調節人的情緒與認知，5-羥色胺的濃度改變會影響卒中后患者的情緒，導致自信心下降，進而影響患者的認知及記憶[27]。而對PSD患者的腦代謝研究亦證實，發生卒中后體內的去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平會出現一定程度的降低，并且與認知程度存在相關性[22，27]。卒中損傷的區域與抑郁及認知的發生存在相關性，研究證實，PSD患者的病變部位更多的是發生在額葉、顳葉、海馬區及腦白質邊緣系統，而這些部位與人們的情感情緒存在相關[28-29]。卒中能夠損傷額葉-皮質下循環，此處損傷與缺血性卒中的復發間隔時間長短存在相關，Antonio Arauz等[30]的研究發現，PSD患者存在執行功能障礙的占14.5%，這與MCI的發生發展存在相關。抑郁對MCI患者的影響更可能是通過改變大腦內部結構來產生效應。

5 相關治療

約1/3的卒中后幸存者會在1年中罹患抑郁癥，常伴發MCI。但藥物和心理治療的有效性還不確定。常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏等），用于卒中后認知障礙的治療，改善患者的認知功能和日常生活能力（Ⅰ級推薦，A級證據）[31]，其他還有如美金剛、尼麥角林、尼莫地平等。卒中后認知障礙患者常伴發抑郁等精神神經癥狀，早期及輕微精神行為癥狀應首選非藥物治療方式（Ⅱb級推薦，B級證據）。藥物治療存在諸多的弊端，并且有未知的風險?？祻陀柧殻ㄈ鐚嵺`練習、記憶訓練等）可有助于受損神經細胞的修復及皮質重建[31]。Susan K Ward等[32]的研究建議，認知行為治療（cognitive behaviour therapy，CBT）是一種相對簡單的、結構化的心理訓練治療方法，這對卒中后患有輕度至中度抑郁癥的中老年人具有非常好的療效。另外還有如針灸、音樂治療等，其療效尚需進一步驗證。Prashanthi Vemuri等[33]的研究表明，患者擁有更高的教育水平對其認知的影響是明顯的，對老年人來說，終身保持學習并且在晚年繼續加強學習可能會延遲認知功能障礙的發生。根據美國最新的MCI指南推薦建議，運動訓練會改善認知，每周2次的鍛煉對MCI患者可能有益，應該將其作為整體治療的一部分[5]。該指南進一步指出，目前沒有任何高質量的循證醫學證據支持使用藥物治療MCI，并且藥物的副作用對于老年人來說也是相當可怕的，我們更應該早期對導致MCI的危險因素進行防治，這是控制MCI的第一步。一旦發展成為MCI，應積極的行可以改善認知功能的相關訓練，及早采取綜合干預措施，以努力提高今后生活質量為最終目標。

6 展望

PSD與MCI的發生發展關系復雜，兩者可互為因果，早期不易識別。MCI單獨發病及伴抑郁發病率都較高，提早識別MCI患者中抑郁的存在，以及PSD向MCI進展的可能，及時給予干預，對阻止或延緩其向癡呆進展至關重要。MCI與PSD的相關機制仍未具體明確，治療選擇方法眾多，尚需更進一步的研究。

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