神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤異質(zhì)性及診療進(jìn)展

宋志毅，王育璠

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海201620

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類特殊的腫瘤，在起源和生物學(xué)上有很大差異，因此為異質(zhì)性腫瘤。NEN幾乎可以發(fā)生于身體的每一個(gè)器官或區(qū)域，其中腸胃胰腺NEN（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）占70%，呼吸系統(tǒng)NEN占25%，其他系統(tǒng)NEN僅占5%［1-3］。因此，對GEP-NEN研究較多。功能成像在診斷NEN中起關(guān)鍵作用。生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）和蛙皮素受體（bombesin receptor，BBR）在NEN存在不同的表達(dá)，胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）在胰島素瘤中存在表達(dá)，應(yīng)用68Ga、44Sc和64Cu標(biāo)記的相應(yīng)配體可進(jìn)行PET/CT顯像，為診斷及治療NEN提供依據(jù)。NEN的治療策略以GEP-NEN為例，按腫瘤是否可切除制訂不同策略。可以切除者主要治療策略是手術(shù)；對于不可切除者，預(yù)后和治療策略按Ki-67指數(shù)進(jìn)行分類，分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）或神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），分別按相應(yīng)類別進(jìn)行治療。

1 NEN的異質(zhì)性

NEN幾乎可發(fā)生于身體任何部位，最常見部位為胃腸道、胰腺和肺部［4］。NEN由分泌特異性肽激素或生物胺的細(xì)胞組成，這些激素或生物胺儲(chǔ)存在電子致密的膜結(jié)合顆粒中。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分布于消化系統(tǒng)黏膜中，或者形成具有內(nèi)分泌功能的器官或細(xì)胞簇，如垂體、甲狀旁腺、胰腺和副神經(jīng)。它們起源于上皮或神經(jīng)外胚層。上皮神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的潛在來源為局部多能（分泌）干細(xì)胞，此上皮細(xì)胞來源的NEN包括類癌、嗜銀細(xì)胞瘤、小細(xì)胞癌、胰島細(xì)胞瘤、髓樣癌、Merkel細(xì)胞瘤、NET和NEC。神經(jīng)外胚層來源的NEN包括副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤-神經(jīng)母細(xì)胞瘤和嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤。除肺小細(xì)胞癌外，其他NEN比較罕見，且呈現(xiàn)形態(tài)學(xué)、激素產(chǎn)生和自然過程中的部位特異性。鑒于無充足的樣本進(jìn)行隨機(jī)對照研究（random control trial，RCT），故難以評(píng)估其預(yù)后和對治療的反應(yīng)。

NET通常為惰性腫瘤，生長緩慢，可產(chǎn)生肽激素或生物胺，可能與激素綜合征有關(guān)（如胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤激素綜合征等），并可表達(dá)SSTR（特別是SSTR2A）［5-6］；亦與遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤［多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型（multiple endocrine neoplasia 1，MEN1）］或von Hippel-Lindau（VHL）綜合征。NEC是一種侵襲性的、生長迅速的腫瘤，通常不能表達(dá)激素或產(chǎn)生激素綜合征，并且與遺傳性腫瘤疾病無關(guān)。

胚胎學(xué)研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞來源于內(nèi)胚層干細(xì)胞，受某些轉(zhuǎn)錄因子（MATH 1、PDX1、CDX2、NGN3和ISL1）的調(diào)控［7-8］。高分化胰腺NEN（P-NEN）的研究表明，這些轉(zhuǎn)錄因子的差異表達(dá)取決于腫瘤中特定激素的表達(dá)［9］。例如，MEN1相關(guān)的胰腺和十二指腸NET在增生細(xì)胞階段，與體內(nèi)所有細(xì)胞一樣，僅表現(xiàn)為MEN1基因的一個(gè)等位基因生殖細(xì)胞突變；當(dāng)細(xì)胞表現(xiàn)為單克隆性和單激素性時(shí)，形成MEN如垂體微腺瘤和胰島細(xì)胞瘤時(shí)，可檢測到雜合性缺失，因此支持激素調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生NEN的假說。目前還沒有發(fā)現(xiàn)低分化NEN（NEC）的前驅(qū)病變，很難確定潛在的起源細(xì)胞。與激素調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不同，NEC衍生于多潛能（分泌）干細(xì)胞，這些干細(xì)胞定向?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞譜系（原始神經(jīng)內(nèi)分泌前體細(xì)胞），如TP53、Rb1或p16突變，這些突變會(huì)干擾正常的細(xì)胞周期調(diào)控，并產(chǎn)生高度侵襲性的腫瘤細(xì)胞。這些原始神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)一般神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物和未成熟的激素顆粒，但無成熟的激素分泌。

GEP-NEN與胃腸胰腺外NEN形態(tài)相似，最常見的是肺NEN，其次是上氣道NEN和其他頭頸部NEN。盡管NEN有一些共同之處，但不同部位腫瘤存在一些差異。在GEP-NEN中，回腸、闌尾與胰腺NET之間存在腫瘤生物學(xué)特性的差異。雖然回腸和闌尾中有5-羥色胺產(chǎn)生，但生物學(xué)特點(diǎn)完全不同，闌尾NET基本是良性的，回腸NET通常是惡性的，回腸NET相對胰腺NET更加惰性［10］。部位特異性差異還涉及高分化與低分化神經(jīng)元的比例，高分化NEN往往存在于垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、胃、小腸、闌尾、直腸和胰腺，而低分化NEN在肺、食管、結(jié)腸、泌尿生殖器官和皮膚中相對較常見。

雖然人體不同部位的NEN具有類似的形態(tài)和生物學(xué)特征，但并沒有統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)。目前，對腫瘤多樣性及其預(yù)后的認(rèn)識(shí)最為完善的是2010年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）GEP-NEN和2017年WHO PanNEN分類。基本上將NEN分為3組：①高分化的NEN稱為NET；②低分化的NEN，稱為小細(xì)胞型和大細(xì)胞型NEC；③混合型的腺NSN，即MiNEN。另一種按照Ki-67指數(shù)分類，將NET增殖活性細(xì)分為G1（Ki-67≤2%）或G2（3%＜Ki-67≤20%）。GEPNEC，可以進(jìn)一步分為G3（Ki-67＞20%）。MiNEN中，NEN成分或非NEN的腫瘤成分均需＞30%的腫瘤細(xì)胞，大部分是由一個(gè)NEC G3結(jié)合一個(gè)低分化腺癌組成。

2 NEN的診斷進(jìn)展

實(shí)體瘤的時(shí)空異質(zhì)性限制了基于活檢的分子檢測方法的應(yīng)用。影像學(xué)檢查具有無創(chuàng)性捕捉腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的能力。NEN有多種多樣的臨床表現(xiàn)，從良性生物學(xué)潛能到復(fù)發(fā)和快速進(jìn)展性疾病。功能成像在診斷NEN中起關(guān)鍵作用，還能夠?yàn)橹委熡?jì)劃提供依據(jù)。

所有NEN，不論腫瘤起源如何，總體上SSTR亞型表達(dá)呈下降趨勢：SSTR1為100%（G1、G2）～85.7%（G3）；SSTR2為81.8%（G1、G2）～61.9%（G3）；SSTR3為54.5%（G1、G2）～52.4%（G3）； SSTR4為59%（G1、G2）～4.8%（G3）［11］。不同研究表明，NEC G3小細(xì)胞型和非小細(xì)胞型在SSTR1、SSTR2a和SSTR2b表達(dá)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。SSTR PET/CT顯像，利用68Ga標(biāo)記的生長抑素類似物，可以特異性地結(jié)合不同SSTR亞型，是評(píng)價(jià)SSTR在NEN中表達(dá)狀態(tài)的主要方法，可以提高診斷靈敏度，及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤［12］。

此外，用18F-FDG PET/CT對糖代謝狀況進(jìn)行分析，可以克服組織病理分級(jí)中可能存在的缺陷。通常低分化高分級(jí)者糖代謝旺盛，SSTR顯像多為陰性；高分化低分級(jí)者糖代謝不增加，SSTR顯像多為陽性。這為NEN的治療提供了一種系統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)方法，有利于外科手術(shù)，生長抑素類似物、肽受體放射性核素治療，依維莫司和舒尼替尼等靶向治療，或化療等［13］各種治療方案的抉擇與及時(shí)更改。

NEN中的BBR表達(dá)增強(qiáng)［14］。研究發(fā)現(xiàn)了一種蛙皮素類似物BZH3［15］，它至少與以下3種受體亞型結(jié)合：BBR1（神經(jīng)介素B）、BBR2（胃泌素釋放肽）和BBR3。68Ga-BZH3受體結(jié)合強(qiáng)度表明，BBR在NEN中的表達(dá)高于ανβ3整聯(lián)蛋白［16］。由于68Ga-BZH3攝取量高，在NEN診斷中具有潛在的作用。內(nèi)源性高胰島素血癥的最常見原因是胰島素瘤，其表達(dá)GLP-1R，因此可用SPECT/CT用配體［Lys40（AHX-DOTA-111In）NH2］exendin-4、［Lys40（AHX-DTPA-111In）NH2］exendin-4或［Lys40（AHX-HYNIC-99mTc/EDDA）NH2］exendin-4對胰島素瘤進(jìn)行定位，具有很高的靈敏度（≥95%）［17-19］。44Sc［19］和64Cu［20］由于較長的半衰期（用于治療前劑量測量），且由回旋加速器生產(chǎn)（有利于大規(guī)模生產(chǎn)），有替代68Ga進(jìn)行PET/CT顯像的可能。腫瘤基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的進(jìn)步，可以分析腫瘤表型的定性和定量特征，從而為放射診斷學(xué)和治療學(xué)提供方向。

3 NEN的治療策略（以GEP-NEN為例）

GEP-NEN治療策略取決于腫瘤是否可切除。可切除者首選手術(shù)；不可切除者，預(yù)后和治療策略將按照Ki-67指數(shù)進(jìn)行分類，分為GEPNET或GEP-NEC，分別進(jìn)行相應(yīng)處理。

系統(tǒng)性地應(yīng)用生長抑素類似物（如奧曲肽和蘭雷肽）、鏈脲佐菌素、肽受體放射性核素療法（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT），以及依維莫司（everolimus）和蘇尼替尼（sunitinib）等幾種不同藥物，可提高無法切除的GEP-NET患者的生存率［21］。對于GEP-NET的G1和G2階段，一線療法是生長抑素類似物，有效且相對安全。生長抑素類似物可模擬內(nèi)源性生長抑素，與SSTR2結(jié)合，通過絲裂原活化蛋白激酶（mitegen-activated protein kinase，MAPK）細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途徑介導(dǎo)抗增殖信號(hào)。兩項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，生長抑素類似物能夠控制腫瘤的增殖。PRRT利用一種類似機(jī)制，用90Y或177Lu標(biāo)記生長抑素類似物，進(jìn)行位點(diǎn)放射治療，有效率可達(dá)50%～70%［21-24］。鏈脲佐菌素是一種典型的細(xì)胞毒劑，在嚙齒動(dòng)物模型中顯示對胰島細(xì)胞具有特異性毒性，它通過GLUT2被選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到胰島細(xì)胞中，自20世紀(jì)80年代起就被用于治療胰島細(xì)胞腫瘤（如GEP-NET）。依維莫司是一種針對mTOR-AKT通路信號(hào)的mTOR抑制劑，這些信號(hào)在NEN中是活躍的［25］。舒尼替尼為一種多靶向治療制劑，其靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、 血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、c-kit、Flt-3和RET，可以提高無進(jìn)展生存期和總生存率［26-28］。上述這些治療對GEP-NET的有效率低于30%，因此急需開發(fā)這些腫瘤標(biāo)志物，以達(dá)到更好的藥物反應(yīng)。

治療GEP-NEC還沒有完善的規(guī)范，RCT基本上是針對GEP-NET進(jìn)行的。然而，基于GEPNEC與小細(xì)胞肺癌的組織學(xué)相似性，可按小細(xì)胞肺癌的治療指南來治療。這些策略包括采用聯(lián)合化療方案，如順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷或依立替康。在幾項(xiàng)研究中，這種組合顯示出較好的反應(yīng)率，為40%～60%，但最終大多數(shù)患者發(fā)展為難治性，中位生存期只有15～19個(gè)月。此外，目前還沒有建立有證據(jù)的二線化療，拓?fù)涮婵怠⑻婺虬贰⒆仙即肌⒍辔魉悺㈤L春瑞濱和吉西他濱等二線療法的反應(yīng)率均較低，為0%～20%［29］。雖然GEP-NEC增殖旺盛，比GEP-NET更具有放射敏感性，但放射治療的療效很低。因此，急需通過識(shí)別驗(yàn)證得到更敏感和特異的生物標(biāo)志物，發(fā)展新的治療策略，從而獲得更好的預(yù)后。

4 展 望

NEN在起源、形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能、分子特征、類型、部位特異性、侵襲性及對治療的反應(yīng)等方面均存在差異。今后，需要通過臨床診斷、基因分析及功能影像學(xué)方面的技術(shù)進(jìn)步，進(jìn)一步識(shí)別NEN的分子靶標(biāo)，從而加深對這些疾病的生物學(xué)認(rèn)識(shí)，為診斷和治療帶來新的希望。