膽道內支架治療膽道梗阻的研究進展

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(鄭州大學第一附屬醫院放射介入科，河南 鄭州 450052)

膽道梗阻主要表現為阻塞性黃疸，其中以惡性阻塞性黃疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)為主，如膽管癌、膽囊癌、轉移癌侵犯或壓迫膽道等，表現為阻塞性黃疸相關的非特異性消化道癥狀。以往多采用外科手術解除梗阻，但大多數腫瘤患者確診時已達晚期，有外科手術指征者尚不足20%[1]，且并發癥多、療效差、病死率高。隨著介入放射學技術的發展和普及，膽道內支架技術已成為MOJ的主要治療方法，其兼具微創、安全、有效、符合膽道正常解剖結構的優點。傳統膽道裸支架因腫瘤生長侵入、膽道內膜增生、膽泥淤積等可引起再狹窄，通暢時間短。目前，新型多功能膽道內支架已成為醫學與材料學交叉領域的研究熱點。正確選擇合適的膽道支架、支架置入后輔以抗腫瘤治療等對延長支架通暢時間及生存時間至關重要。本文將對膽道內支架治療膽道梗阻的臨床應用現狀與進展進行綜述。

1 膽道內支架的分類

傳統膽道內支架主要包括塑料支架和金屬支架。塑料支架早期應用較多，但其弊端較多，現大多被金屬支架替代。金屬支架分為2大類：一類是球囊擴張式支架，通過球囊將支架擴張并釋放；另一類是自膨式金屬支架(self-expandable metallic stent，SEMS)，通過自身彈力自行膨脹打開。目前臨床應用最多的是SEMS，依其有無覆膜，又可分為裸支架、覆膜支架。由于傳統膽道內支架容易再狹窄，通暢時間更長的新型多功能膽道內支架應運而生。

1.1抗反流支架傳統的膽道內支架無抗反流功能。當低位壺腹部梗阻時，支架置入可影響Oddi括約肌功能，造成腸內容物反流、感染，引起膽道壁纖維增生和硬化，影響支架通暢率。帶有抗反流瓣膜的支架則可阻止腸內容物反流，但也有研究表明部分患者并未從中獲益，分析可能是因為抗反流瓣自身增加摩擦和湍流，從而促進細菌和腸內容物進入支架[2]。抗反流瓣膜的性質尚待改進，在臨床上仍具有一定的應用潛力。

1.2藥物洗脫支架隨著冠脈系統藥物洗脫支架的飛速發展，應用于膽道系統的藥物洗脫支架也由實驗走向臨床。有研究應用攜帶紫杉醇的金屬支架治療MOJ，顯示其通暢率較對照組顯著增加，且未增加并發癥[3]。但目前僅紫杉醇、吉西他濱和索拉非尼3種藥物被證實有效，其中經過人體試驗證實的只有紫杉醇[4]。這種支架聯合化療的研究已成為臨床研究的熱點，新型支架黏附釋放技術及新型化療藥物的評估也正處于研究中。

1.3放射性粒子支架將放射性125I粒子置于特殊設計的膽道內支架上，其在解除膽道梗阻的同時又對腫瘤進行有效的內照射治療，更可減少對周圍正常組織的損傷。南京東南大學附屬中大醫院滕皋軍團隊[5]設計的膽道內照射支架由內外2個SEMS構成，具有良好的徑向支撐力，可防止徑向回彈。放射性粒子支架的臨床應用主要包括經內鏡置入125I粒子塑料支架和經皮肝穿刺置入125I粒子鎳鈦合金支架。目前對放射性粒子在支架上的劑量學分布研究和報道很少，僅姚麗紅等[6]初步計算了不同長度125I粒子膽道支架在不同粒子活度下的表面徑向劑量分布。

1.4生物可降解支架生物可降解支架是當前研究的熱點之一，因具有良好的生物相容性、物理學性能和獨特的可降解性，可避免對腔道的長期刺激。目前研究最多的可降解材料為高分子聚合物，包括聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙醇酸等。大量動物、臨床試驗已證實可降解支架置入冠脈的安全性和有效性[7-8]。生物可降解支架在膽道中的應用也已初露端倪。Siiki等[9]采用可降解支架治療膽瘺和良性膽道狹窄(benige biliary strioture,BBS)的有效率分別為100%、83%。可降解支架還可攜帶并緩釋抗炎、抗增生等藥物。不過可降解支架材料的力學性能不及金屬支架,降解時間的控制也不佳。未來依托于更合理材料的問世，可降解支架應用前景將愈加廣闊。

2 膽道內支架的臨床應用

2.1BBSBBS常見原因包括膽道結石、醫源性損傷、慢性胰腺炎等，表現為黃疸間歇性發作。臨床主要通過影像學明確狹窄部位，然后通過內鏡或放射介入技術置入塑料支架或引流管治療。塑料支架壁厚腔小，容易因膽泥堵塞導致再狹窄，應用逐步減少。近年來全覆膜SEMS嘗試治療BBS療效確切，與塑料支架相比再狹窄率更低[10]。但目前尚缺乏塑料支架和覆膜金屬支架治療BBS大樣本的、有效的對比研究。一般而言，金屬支架是MOJ介入治療的一線選擇，塑料支架僅暫時用于BBS及預計生存時間<3個月的MOJ患者。而對于BBS外科T管引流術后膽道再狹窄者，可行球囊擴張成型術配合大直徑(12F)內外引流管置入，有效解除狹窄、保持膽道長期通暢，不提倡金屬支架置入[11]。

2.2惡性膽道狹窄膽管癌、肝癌、胰十二指腸區惡性腫瘤等侵犯或壓迫膽道均可造成MOJ，表現為黃疸進行性加重。臨床治療棘手，預后較差。惡性膽道狹窄中，以肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)為多見，約占膽管癌的58%～70%，其發病隱匿、確診時僅約20%～30%的患者可行根治性手術[12]。亞太地區HCCA內鏡和介入管理共識、歐洲胃腸內鏡學會指南均指出：對預計生存時間>3個月的HCCA患者，推薦金屬支架置入；對Bismuth Ⅲ、Ⅳ型梗阻，經皮支架置入優于經內鏡支架置入[13-14]。不同的Bismuth分型影響著置入支架數量。置入單支架的技術成功率高、并發癥少，但不能提供足夠的引流范圍。當肝門部Bismuth Ⅰ型梗阻、肝萎縮-肥大復合征時，僅需單支架引流代償肝葉即可。對Bismuth Ⅱ型以上的高位梗阻，韓新巍等[15]設計的“Y”型膽道支架可對Bismuth Ⅳ型梗阻實現雙側引流，療效確切。有薈萃分析顯示雙支架引流的支架通暢率較單支架高[16]。因此，在決定選用單支架還是雙支架引流時，需結合具體梗阻的Bismuth分型來分析，個體化對待。特別是當雙側肝葉病變、支架置入非優勢肝葉而引流不暢、計劃雙側近距離放療時，雙支架引流更具優勢。

李臻等[17]的一項大樣本臨床研究表明，膽道支架配合其他治療可使MOJ患者的中位生存時間延長至43.55周。膽道支架置入2周、黃疸消退、造影顯示各部位膽管及支架內腔完全通暢后，留置的膽道引流管即可拔除，提高了患者生活質量。

新型SEMS支架可阻擋腫瘤向支架內生長、抑制膽泥淤積和結石形成，但容易發生移位，且其覆膜可能會封堵膽囊管及胰管的開口，有引發急性膽囊炎及胰腺炎的風險。因此，部分覆膜支架應運而生，其兩端裸露、中間覆膜的設計可對膽道壁進行有效固定。隨機對照結果表明，部分覆膜支架因阻止腫瘤內生長和自身移位，較其他2種支架有更長的通暢期[18]。

3 膽道內支架再狹窄的防治

膽道內支架置入的并發癥包括膽道出血、再狹窄和膽心反射等，其中以再狹窄為主。腫瘤進展是支架再狹窄的主要因素，治療原發腫瘤已成為提高支架通暢率的關鍵所在。支架再狹窄的治療需建立在明確病理診斷基礎上，即病理證實腫瘤復發、進展是主要原因。韓新巍等[19]率先應用經皮肝穿刺膽管造影下膽道鉗夾活檢術取得病理診斷，陽性率高，可指導后續治療方案的選擇。支架置入后聯合抗腫瘤行序貫、綜合治療，已被公認為降低支架再狹窄率的關鍵。

3.1125I粒子內照射通過微創方法將放射性125I粒子置入支架腔內，對腫瘤進行長期、低劑量照射抑制腫瘤生長，與外照射相比可顯著減少對周圍正常組織的放射損傷。研究[20]證實自膽道引流管置入125I粒子可抑制膽道內皮細胞增生及腫瘤生長，延長支架通暢時間和總生存時間。一般使用的膽道125I粒子支架雖省去了攜帶引流管造成的不便，但生產工藝較為繁瑣，粒子無法更換。潘洪濤等[21]研發“P”型管作為125I粒子的施源器，其具有以下優點：1)有效防止粒子脫落、易位；2)自由調整粒子分布，精確放療；3)方便更換粒子，避免反復穿刺帶來的痛苦；4)“P”型管的副腔可以隨時開放，實現外引流。但尚未臨床普及應用。若預計患者生存時間>3個月時，建議行膽道內支架聯合膽道內粒子條置入，標本兼治；預計生存時間<3個月時，建議行膽道內支架置入或單純經皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)。

3.2TACE經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是針對原發惡性腫瘤的治療措施。王建華等[22]率先提出MOJ的雙介入治療，即膽道引流成功、黃疸消退后再行TACE術，以縮小瘤體、提高支架遠期開通率。TACE所用化療藥物多為吉西他濱聯合順鉑，動脈內給藥可使腫瘤區域血藥濃度較靜脈途徑提高50倍，同時栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤缺血壞死，療效確切。多中心、前瞻性研究[23]表明：PTCD聯合TACE組生存率明顯優于單純PTCD組。灌注化療聯合粒子鏈內照射的綜合治療方式較單一抗腫瘤治療能顯著延長支架通暢時間[24]。TACE對富血供腫瘤效果顯著，但肝門部轉移癌等局部血供不豐富，療效欠佳，可配合非血管介入治療，如粒子置入、消融等。栓塞劑的選擇可影響TACE療效。研究[25]證實顆粒均勻、富有彈性的微球，較顆粒不規則的聚乙烯醇和明膠海綿微粒更有療。載藥微球的出現更是開啟了腫瘤栓塞的新時代。

3.3RFA膽道射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)利用電極針穿刺入腫瘤中心，在交變電流作用下使腫瘤組織內的離子相互摩擦產生熱量，繼而使腫瘤細胞變性、壞死。在實體腫瘤如肺癌、肝癌領域中，RFA已成為一種標準的腫瘤微創治療方法，但其很少用于治療惡性腔道梗阻。新型RFA雙極導管(EndoHPB)的問世則改變了這一現狀。EndoHPB能產生直徑超過2.5 cm的凝固性壞死區域,并通過調節射頻能量，安全、可控地損毀更深的腫瘤組織[26]。膽道內RFA不僅能消融膽道內腫瘤，還能疏通已閉塞的支架。Pai等[27]報道RFA后支架中位再通暢時間為102.5 d。如何在不同的支架位置(肝門或壺腹部)選擇合適的入路方式(經皮或經內鏡)以避免損傷膽道及周圍組織是RFA的核心問題，需要進一步臨床研究來解決。

3.4PDT及3D-CRT光動力治療(photodynamic therapy，PDT)通過注射對腫瘤細胞有較強親和力的光敏劑，在特定波長的激光照射下激發氧自由基，來產生對腫瘤的殺傷效應。PDT組支架通暢時間比單純支架組長，但4個月后腫瘤會繼續生長，因此建議支架置入后每3個月重復PDT治療。亞太地區HCCA內鏡和介入管理共識推薦通過PDT聯合支架置入來延緩支架再狹窄[13-14]。

膽道癌、胰頭癌、壺腹癌對常規放療不敏感，當照射劑量超過50 Gy時并發癥明顯增加，而三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)的高劑量射線分布與腫瘤靶區的形態完全一致，可實現僅對腫瘤靶區的集中照射而不傷及周圍正常組織。隨機對照試驗證明3D-CRT能有效防治膽道支架內腫瘤生長所致的再狹窄，延長生存時間[28]。其不足之處為可能漏治影像學不易發現的亞臨床病灶，可在3D-CRT后再行TACE。

4 展望

膽道內支架置入可有效緩解阻塞性黃疸，為后期抗腫瘤治療贏得了機會；而抗腫瘤治療又為支架通暢保駕護航，兩者聯合優勢互補，大大拓寬了膽道內支架的應用范圍。但其再狹窄問題仍舊存在。在臨床實踐中，可降解支架的降解時間控制、膽道RFA如何避免損傷膽道等問題需進一步的臨床試驗來解決。相信未來膽道內支架依托于材料科學與基礎醫學研究的進步，其應用必將迎來長足的發展。