以結核病精準診斷與治療為基礎提升我國耐多藥結核病防治水平

張文宏 孫峰

我國是耐多藥結核病(MDR-TB)患者發病例數最多的國家之一，即使使用了WHO推薦的經典全程化學治療方案，治愈率也僅僅在50%左右[1]。當前還存在患者發現率低，傳播率高等諸多問題。當前WHO提出了“在2035年降低結核病新發病例90%”的目標[2]，在諸多阻礙該目標實施的因素中，MDR-TB的控制和傳播將是一個非常關鍵的問題。如何應對MDR-TB，乃至廣泛耐藥結核病(XDR-TB)是當前擺在一線醫生和疾控專家面前最困難的臨床問題之一。

中國MDR-TB現狀與挑戰

據WHO發表的《2017年全球結核病報告》[3]估算，中國每年新發結核病100萬例左右，其中約7.3萬例是耐多藥或利福平耐藥結核病。但是這些患者并未能夠得以充分的發現和治療。因此擺在我們面前的第一個問題是MDR-TB的發現問題。根據《2013年全球結核病報告》[4],我國每10萬人擁有的痰涂片鏡檢實驗室僅為0.2個(全球平均水平是1.1個)，低覆蓋的痰涂片鏡檢實驗室將極大地制約我國MDR-TB患者的發現，按照原數據估算全國有10萬例左右的MDR-TB患者，但是實際發現的患者例數卻遠低于該數據。由于對MDR-TB患者缺乏根據藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)進行針對性的精準治療，導致復發患者增多；而經治的患者中MDR-TB患者的比率是初治患者的5倍，我國MDR-TB患者中經治的患者比率高也證實了這一點[3]。

我國MDR-TB患者中對MDR-TB化療方案中關鍵的氟喹諾酮類藥物的耐藥嚴重。我國的MDR-TB患者中既往使用氟喹諾酮類藥物治療肺炎的比率較高，報道顯示2000—2010年我國MDR-TB臨床分離菌株對莫西沙星的耐藥比率從11.1%迅速上升到42.3%[5]。這直接制約了WHO推薦的所有對MDR-TB患者治療方案的療效。

WHO于2000年首次提出關于DOTS-Plus方案的指南，2006年建議MDR-TB總療程為痰培養陰轉后至少18個月，2011年提出至少治療20個月的結核病長程療法，以及2016年在全球推薦9～12個月的短程MDR-TB標準化療方案，MDR-TB的治療方案隨著流行病學的進展也在不斷優化之中[6-9]。這些方案的要點無非是強調化療療程中應該采用充分的有效藥物。由于1997年WHO和國際防癆與肺部疾病聯盟(IUATLD)進行的結核病檢測報告顯示[10]，與未推行DOTS方案的國家相比，在35個推廣DOTS治療的國家中，原發結核病患者中MDR-TB的比率明顯增高[10]。其中的原因應該存在2個方面的因素：一是推廣DOTS的國家多為結核病高發病國家，存在較為嚴重的傳播導致的原發耐藥結核病；其次是這些國家有較高的耐利福平和(或)異煙肼結核病存在，在實施DOTS后由于耐藥菌株的進化，反而進一步產生了更多更為難治的MDR-TB患者。過去的20年間，特別是在廣泛實施DOTS戰略后，中國成功地將活動性肺結核的發病率降低了約1/2[1]，但MDR-TB患者的現患率與發病率仍然居高不下，也提示單純性DOTS計劃的實施不足以控制我國的結核病，尤其是MDR-TB的疾病負擔可能更為嚴峻；我國復旦大學科學家用多中心的隊列研究證實了這一點[11]。這說明，如果離開了精準診斷基礎上擬定的結核病治療方案，特別是對復治患者，離開藥敏試驗結果而實施經驗性的復治方案有可能會導致產生更多的MDR-TB和XDR-TB患者。

從這種角度來看，DOTS方案在耐藥結核病高發地區的推廣必須有很好的藥敏試驗檢測結果作為支持。DOTS-Plus方案應該是對經驗性DOTS治療方案的重要補充，主要建議是在使用3種有效抗結核藥物時加1種注射劑，并在至少18個月的療程內持續供應二線抗結核藥物，推薦進行個體化治療的方案。我們對于DOTS-Plus方案的理解如果僅僅停留在提供更多二線藥物的持續治療上是不夠的，其核心是要提供有效的二線治療藥物。如何提高有效的二線藥物加入治療方案，則仍取決于精準的結核病診斷。否則，越廣泛實施所謂的二線藥物治療當前效果好的地區，將來XDR-TB患者的發生率勢必越高，臨床治療可能會陷入“耐藥-治療-更耐藥-再治療-誘發XDR-TB”的盲目治療的惡性循環陷阱。

2006年以來，XDR-TB患者率先在南非發現。筆者隨后的研究也證實國內的XDR-TB也主要來自于反復治療導致的耐藥進化，以及經由XDR-TB菌株的傳播導致耐藥水平升高。XDR-TB患者中，原發性耐藥與繼發性耐藥并存。WHO在2008年緊急修訂和更新MDR-TB診治指南，對二線藥物的使用和療程進行了更為嚴格的規定和指導。但是《2010年全球結核病監測報告：耐多藥和廣泛耐藥結核病》顯示，自2006年關于MDR-TB患者新治療方案提出以來，總體的治療成功率仍只有60%[12]；我國采用WHO推薦的化療方案和全進口贈藥的隊列研究也僅僅獲得不到50%的療效，提示我國的MDR-TB診治形勢更為嚴峻[1]。

WHO新短程化療方案對我國結核病實施戰略的影響

傳統的WHO 長程方案(≥20個月)經過多年的全球實施，雖然強化治療和鞏固期治療的可選藥物品種多達20余種，但由于要聯合4～5種藥物長期治療達2年，且不少藥物的不良反應大，導致多數患者難以堅持，從而進一步降低了治療成功率。這一事實提示在保證療效基礎上縮短療程勢在必行。在這種背景下，孟加拉短程治療方案的成功促成了WHO對新一代化療方案的推廣。該方案實施結果提示具備87%～93%的治療成功率，顯著高于WHO的傳統長程化療方案54%的治療成功率[13-16]。當前，該方案已經嘗試在全球35個亞洲與非洲國家推廣。WHO表示，該方案可用于全球所有國家和地區,然而該方案的普及性在國際上不斷受到爭議[17]。

中國的MDR-TB患者基數較大，各地區經濟條件不平衡，當前并未立即采用該方案。事實上全球其他國家和地區，如新加坡和歐洲均對此方案提出了質疑。目前，WHO推薦的MDR-TB患者實施的超短程方案為強化期4～6個月的莫西沙星、卡那霉素、丙硫異煙胺、氯法齊明、吡嗪酰胺、高劑量異煙肼、乙胺丁醇等7種藥物的聯合治療方案，以及鞏固期5個月的莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等4種藥物的聯合治療方案。這個最短達9個月的方案有著非常嚴格的適用人群限制，需要確保患者對該方案中的組成藥物均敏感[18]。目前，在我國根據二線抗結核藥物的藥敏試驗結果來指導臨床用藥的及時性和可靠性方面仍存在諸多問題，一般仍然是依靠病史詢問或既往用藥記錄來進行非常不可靠的判斷。

雖然我國對MDR-TB患者普遍努力按照WHO推薦的傳統標準長程化療方案進行治療，但MDR-TB患者的治療成功率僅為41%[3]。高齡、復治、不良反應及依從性差均為制約療效的關鍵因素。若要接受WHO的新短程化療方案，則需要對該方案的適合條件做嚴格的篩查。

國內近期報道的WHO長程化療方案進行免費治療的隊列研究的數據顯示，所有MDR-TB患者中，早期XDR-TB(pre-XDR-TB)和XDR-TB患者的比率為28.9%[19]，此結果較2012年中國疾病預防控制中心在國際上發表的XDR-TB患者占16.3%[20]有所增長。此外，這些患者中還存在一個不可回避的問題，就是尚未評估過對氟喹諾酮類藥物與吡嗪酰胺的耐藥問題。按照本課題組前期研究[21]和國內發表的文獻[22]，我國的MDR-TB患者中既往使用氟喹諾酮類藥物治療肺炎的比例較高；既往報道顯示[5]，2000—2010年期間我國MDR-TB菌株中對莫西沙星的耐藥率從11.1%迅速上升到42.3% ，對氟喹諾酮類藥物與吡嗪酰胺的耐藥率約為50% ，這意味著若不對患者使用的二線藥物進行藥敏試驗檢測，僅對利福平單耐或所有MDR-TB患者立即采用新短程化療方案，則勢必有1/2以上的患者可能出現治療失敗，最終療效并不能超過傳統的長程化療方案;而到時候再做挽救治療可能會導致更嚴重的耐藥進化，誘導產生更多的XDR-TB患者。

依靠新藥解決MDR-TB的前景

目前，在對MDR-TB和XDR-TB患者的治療中，氯法齊明、利奈唑胺、德拉馬尼及貝達喹啉等藥物被寄予了極大的希望。事實上，這些藥物的可及性、不良反應，以及治療費用均存在極多不確定因素。即使是按照WHO新短程方案推薦的比較容易獲得的莫西沙星來說，其推薦劑量以每日800 mg(50 kg體質量以上人群)計算，中國大陸該藥物的零售價400 mg/片約23元，9個月的療程則需支付12 420元，再加上其他藥物預計超過13 000元；若在廣大地區無差別推廣，恐部分地區的患者難以支付該費用，何況加上其他抗結核藥物與保肝藥物，相當比例的結核病患者恐怕難以承受。而利奈唑胺即使能用于XDR-TB患者，其長期用藥的骨髓抑制和外周神經損傷，以及視神經損傷的不良反應必須受到重視。氯法齊明是我國麻風病常用藥物，該藥除了常見的消化道不良反應外，服藥2周后即可出現皮膚和黏膜紅染，約70%～80%用本藥物治療的患者皮膚有魚鱗病樣改變，尤以四肢和冬季為主。在我國使用該藥物的過程中，個別患者因皮膚著色反應而導致抑郁癥[23-24]。當前，從國際研究進展來看，更多的基于新藥的超短程治療方案旨在探索基于新藥貝達喹啉和德拉馬尼的超短程治療方案和全口服治療方案。當前89個國家和地區已經使用了貝達喹啉，54個國家已經使用了德拉馬尼[3]。但是，考慮到我國當前巨大的結核病疾病負擔、新上市藥物極其昂貴的價格、潛在的不良反應(如采用新型藥物導致潛在的心臟不良反應等)、不能確定的研究結果等因素，目前還不能把我國MDR-TB的縮短療程方案寄托在以新藥為基礎的超短程治療方案上。

基于精準診斷的中國適宜方案

盡管WHO短程化療方案在部分國家實施獲得了較好的效果，但是畢竟還缺乏更多的隨機對照研究來證實；同時安全性與不良反應，以及在不同基線耐藥狀況的國家與地區的可操作性等都有待于更多的研究來證實。然而，WHO提出的短程化療方案的臨床和疾病預防控制中的意義都是顯而易見的，該方案至少證實了在合適的MDR-TB人群中可以通過短程治療方案治愈大多數患者。中國結核病的基線耐藥情況復雜，藥敏試驗檢測方法普及性和臨床應用率不夠，所謂的新短程治療方案有可能會加劇XDR-TB的進化，進而通過傳播促進了原發性耐藥結核病患者的增多，最終導致我國MDR-TB患者的發病率和患病率居高不下。當前的最佳策略還是立足中國的耐藥基線與中國國情，腳踏實地做好耐藥結核病患者臨床分離株的培養和藥敏試驗，在條件允許的情況下普及快速檢測技術，在基于藥敏試驗檢測結果的診斷基礎上，探索適合中國藥物可及性和患者可支付水平的短程化療方案。根據目前我國復旦大學華山醫院啟動的國內多中心并在國際注冊(NCT02120638)研究的12個月短程化療方案的初步結果來看，將來基于對MDR-TB患者重點治療藥物(氟喹諾酮類與吡嗪酰胺)的快速檢測結果基礎上，采用9～12個月的短程化療方案有望將療效提高到85%以上。

總之，近10年來，分子診斷技術取得了重大突破，多項快速分子診斷技術開始用于臨床[25]。隨后頒布的WHO《2011年耐藥結核病規劃管理指南》[8]、WHO《2016年耐藥結核病治療指南》[9]中無不鼓勵更廣泛地使用分子技術進行快速藥敏試驗檢測，通過這些檢測技術明確是否診斷為耐藥結核病，并對利福平等抗結核藥物耐藥的結核病患者提供適當的治療。2015年WHO提出并批準了新的全球終止結核病策略(end TB strategy)[2]，計劃至2035年在全球終止結核病，在精準診斷、有效藥物針對性治療的基礎上，WHO提出的終止結核病的目標才有可能一步步地得到落實。總而言之，中國MDR-TB的防治，必須積極采用 “結硬寨，打呆仗”的策略，而在戰術上必須充分依靠傳統和新的藥敏試驗檢測技術，推進MDR-TB疫情的控制。

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