發育早期與兒童超重和肥胖的研究新進展

段潔瑩， 于祥遠， 張軍

目前,全球肥胖患病率呈明顯上升趨勢，其中嬰幼兒和青少年肥胖流行率持續升高。2014年世界衛生組織(WHO)[1]報道,5歲以下的兒童超重或肥胖已超過4 000萬。有研究證實5～17歲的兒童青少年中,每10個中就有1個屬于超重或肥胖[2]。我國兒童超重或肥胖發生率已增至16%[3]。兒童肥胖問題已成為不容忽視全球性公共衛生問題，引起廣泛關注和研究。

超重或肥胖是一種與代謝和營養相關疾病,與多種慢性病或代謝性疾病的發生密切關聯。超重或肥胖兒童具有更高的高血壓患病風險及血脂異常的風險,而血脂異常的肥胖兒童,其成年期患冠心病、腦血管疾病以及糖尿病的風險明顯增高[4]。且有研究表明肥胖兒童存在高胰島素血癥、葡萄糖耐量試驗呈延遲反應及潛在的糖代謝異常，將導致青少年2型糖尿病高發[5]。超重或肥胖也會阻礙少兒心理行為發育，使之產生各種心理障礙，如自卑、抑郁等，導致學習能力低下。報道稱20%肥胖的新生兒可發展為肥胖兒童，40%肥胖兒童可發展為肥胖青少年，80%肥胖青少年將成為肥胖的成年人，因此超重或肥胖兒童是成年期超重或肥胖的危險因素[6]。

DoHaD(Developmental Origins of Health and Diseases)“健康與疾病的發育起源學說”，認為發育早期(即胚胎期、胎兒期、嬰幼兒期)營養過剩或不良、心理社會應激、藥物等環境因素影響，將導致成年后代謝綜合征(如肥胖癥、2型糖尿病)、心血管疾病(高血壓病、冠心病)等的發生率增加。有研究顯示，在生命歷程中疾病狀態與胎兒期及生命最初幾年營養狀況、分娩方式、出生后喂養方式等息息相關[7]。本文從發育早期導致肥胖的可能影響因素及其機制進行綜述。

1 母親孕期體質量增加

母體給予胎兒生長發育所必要營養及良好的環境,是胎兒的生長發育環節中最重要的部分。Robinson等[8]通過縱向調查美國1979～2010年4～5歲共4 359名兒童研究發現：母親孕期每增加5 kg或孕期體質量過度增加將導致學齡前兒童超重風險明顯增加(調整OR=1.08，95%CI=1.01～1.16；OR=1.29，95%CI=1.06～1.56)。Mourtakos等[9]包含5 125名兒童的隊列研究，經多元線性回歸分析發現，母親孕期體質量過度增加分別與希臘人子代出生體質量、2歲、8歲的體質量指數增加有關(b1=0.032，P1=0.063)、(b2=0.472，P2=0.001)和(b3=0.476，P3<0.001)。同時，游誠等[10]通過研究956名兒童發現：母親孕期體質量增加>15 kg是兒童肥胖的危險因素(P<0.005)。以上研究表明，母親孕期體質量增加與子代超重或肥胖相關，尤其孕期體質量過度增加其子代超重或肥胖的風險將顯著增加。孕期不同時期體質量的變化，反映不同內容的變化。早期體質量的增加,主要反映母親脂肪的沉積,而中晚期體質量的增加則主要反映母體羊水增加以及子宮、胎兒和胎盤的生長[11]。Karachaliou等[12]通過隊列研究，以希臘克里特島977對母子為研究對象，發現孕中晚期(妊娠14周以后)母親體質量增加與子代出生體質量增加呈線性相關(β=0.07，95%CI=0.00～0.14)，且產大于胎齡兒的相對危險度增加(RR=1.22，95%CI=1.02～1.45)。孕期體質量增加引起兒童超重和肥胖可能機制包括增加兒童對肥胖易感性的遺傳、對胎兒宮內環境的影響以及影響孩子出生后飲食和身體活動環境方面等[8]。其中胎兒宮內環境的影響與“發育的營養過剩假說”[13]基本一致，胎兒營養、生長等都是有母體的能量提供，胎兒代謝以及調節機制也是建立在母親孕期代謝基礎之上，孕期增重代表母親孕期的營養狀態，其構成子宮內環境。母體過多攝入能量如葡萄糖，經過循環通過胎盤路徑運輸到胎兒體內,高血糖狀態刺激胎兒胰島素過度分泌，改變胎兒胰腺的程序，最終導致食欲調節的改變和限制能量儲備的失敗，促進脂肪吸收或是形成肥大的脂肪細胞，為兒童期發生肥胖起到非常重要的作用[14]。研究還發現孕期體質量過度增加是剖宮產率、產巨大兒(出生體質量≥4 000 g)的危險因素，且剖宮產、巨大兒都是兒童肥胖危險因素[15]。

2 分娩方式

Mueller等[16]的出生隊列，以1 441名波士頓母親及其兒童為研究對象，結果發現相比陰道分娩，剖宮產的兒童肥胖的發生風險明顯增加(調整OR=1.4,95%CI=1.1～1.8)；Yuan等[17]通過前瞻性隊列研究，研究后代肥胖與剖宮產的關系，發現剖宮產出生兒童發生肥胖的概率是陰道分娩出生兒童的1.15倍(95%CI=1.06～1.26，P=0.02)；以家庭為單位分析顯示，剖宮產的后代比通過陰道分娩的兄弟姐妹發生肥胖的相對危險度高出64%(95%CI=0.08～1.48)。Li等[18]通過Meta分析證實相比陰道分娩，剖宮產后代在嬰兒期、兒童期、青少年期、成人后發生超重或肥胖的風險均顯著增加(OR=1.33，95%CI=1.19～1.48；OR=1.32，95%CI=1.15～1.51；OR=1.24，95%CI=1.00～1.54；OR=1.50，95%CI=1.02～2.20)。推測其發生機制可能與腸道菌群的構成有關聯,胎兒在母體時其腸道是無菌，通過陰道分娩經口將母體內產道菌體接種入自己體內，形成自己初始腸道菌群[19-20]。研究表明經陰道分娩的幼兒初始腸道菌群與腸道相互作用可影響其適應宮外生活保持免疫平衡和在以后的生活中防止疾病的表達，如過敏、自身免疫性疾病、肥胖等[19]。而剖宮產的嬰兒缺少此環節，其經口種植為母親的皮膚菌群和外界環境的細菌群落，這種早期細菌種植的差異可影響免疫系統的發育及腸道菌群組成，對相關疾病產生持久影響[20]。與經陰道分娩相比，剖宮產新生兒腸道雙歧桿菌和類桿菌較少，更多的是葡萄球菌、棒狀菌等，且菌群的種類少，這種腸道菌群的改變其可增加宿主能量攝入和沉積，其次可以調節宿主自身基因的表達，導致游離脂肪酸和脂肪水平的增加；最后還可將膳食纖維轉化為短鏈脂肪酸，增加腸道激素分泌及腸道通透性，提高脂多糖水平引發肥胖的炎癥狀態[21]。除此之外，有研究提出剖宮產導致泌乳汁時間延長，嬰兒首次攝入母乳延遲，初乳中有著豐富免疫抗體，然而嬰兒獲得時間推遲，從而首次免疫時間相對較晚，免疫系統紊亂可導致代謝異常，增加肥胖危險[22]。

3 出生體質量

新生兒出生體質量是描述生命早期狀況的一個重要指標，對生后生長水平、生長速度以及健康狀況有著重要的影響。Tuyet等[23]以559名6～11歲兒童進行病例對照研究，發現相比與出生體質量在2 500～3 500 g新生兒，出生體質量在3 500～4 000 g新生兒或出生體質量超過4 000 g新生兒將導致兒童時期肥胖風險明顯增加(b1=0.52，P1=0.035；b2=1.06，P2=0.015)。Yuan等[25]通過橫向調查研究中國6個城市16 580名7～17歲青少年兒童發現，極低出生體質量(<1 500 g)是中心性肥胖危險因素(調整OR=2.30，95%CI=1.03～5.14，P<0.05)。上述表明出生體質量與兒童超重或肥胖相關聯，尤其極低出生體質量(<1 500 g)或高出生體質量(>4 000 g)與兒童超重或肥胖的風險顯著。對于極低出生體重兒，其機制可能與早期快速生長相關,低體重兒出生后幾個月存在“追趕生長”，引起產生胰島素抵抗，降低胰島素敏感性，不僅促進糖皮質激素分泌，還繼發高胰島素血癥[24]。高糖皮質激素激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進食物的攝取，從而激活大腦的快感中樞并觸發脂肪細胞的大量積累[25]。高胰島素血癥增加機體對高脂、高糖飲食易感性，促進葡萄糖進入細胞內，形成中性脂肪，還抑制脂肪動用，進一步促進脂肪過度儲蓄[26]。劉艷等[27]研究發現,巨大兒出生后體格發育明顯高于同齡兒童,同時超重、肥胖檢出率同樣高于同齡兒童。其發生機制可能是與子宮內環境發生變化而導致新生兒體質量增加，并對其內分泌系統進行調節，如胰島素分泌增加且作用于下丘腦可促進食欲，使得進食增多；并且出生體質量越高,出生時所形成的脂肪細胞越多,成為兒童肥胖的基礎[14]。

4 出生后喂養方式

目前，對于母乳喂養是對抗兒童肥胖的保護因素的說法不一。Gibbs等[28]通過縱向調查研究美國8 030名兒童發現，出生后24個月內，主要以配方奶粉喂養的兒童發生肥胖概率是主要以母乳喂養的兒童的2.5倍，而以混合喂養的兒童是母乳喂養的1.8倍。Whaley等[29]研究發現，出生后完全母乳喂養的兒童與出生后只接受配方奶粉喂養的兒童及出生后混合喂養的兒童相比，可降低肥胖的發生風險(OR=0.67，95%CI=0.63～0.73；OR=0.73，95%CI=0.68～0.78)。其發生機制可能與母乳含有豐富生物活性因子(如瘦素、肥胖抑制素以及脂聯素生長素等)，有助于后代免疫、內分泌、發育、神經和心理上發展，參與肥胖的發展[30]。瘦素是對抗兒童肥胖的保護因素，可在母乳中分泌合成，尤其在初乳中含量豐富，瘦素基因也在哺乳期婦女的乳腺表達，進入嬰兒血液后，通過作用于肥胖抑制素受體，干擾下丘腦對食欲、能量消耗和代謝率的調節，減少攝食，增加能量消耗，抑制脂肪細胞合成[31]。肥胖抑制素同瘦素一樣，可以抑制食物的攝入、體質量增加，延遲胃排空和提高胰腺分泌和細胞增殖[32]。其次，母乳中富含豐富的益生菌，可與嬰幼兒腸道相互作用，刺激內源性sIgA產生、調節T細胞活化、消炎等，對腸道起到被動保護作用以及刺激宿主防御的主動發展，促進免疫平衡，而且腸道有更高豐富的雙歧桿菌和乳酸桿菌[19]。相反，配方奶喂養的嬰兒腸道中腸球菌和腸桿菌水平升高。最后，母乳喂養的嬰兒更能自我調節飲食或更能滿足飽腹感，攝入量其真正的需求量，不受或者較低水平母親喂養行為的控制[33]。世界衛生組織推薦母乳喂養并建議至少6個月的母乳喂養有助于降低以后生活中肥胖的風險。

5 小結

肥胖的發生率越來越高，因此明確其相關影響因素,制定有效合理的預防和控制措施，可有效預防肥胖的發生,遏制肥胖流行。肥胖通常用遺傳和成人生活方式等因素來解釋，忽略了發育早期對其影響，通過上述內容可以發現母體孕期的過度增重、剖宮產率的增高、出生體質量的過高或過低、喂養方式的選擇不當均可能造成肥胖發生。發育早期有針對性的干預可以減低肥胖的流行，建議母親孕期自覺控制體質量，保證胎兒良好的發育環境；嚴格掌握剖宮產指征，倡導自然分娩；優先選擇母乳喂養，并維持6個月以上；每個兒童都應建立自己的營養方案和后期的喂養策略，要掌握其生長速率，避免生長過速或遲緩，倡導健康生活方式。逐步形成預防兒童肥胖的有效策略，積極改善兒童的生命質量，保證兒童的健康成長。

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