帕金森病發病機制及診斷與治療轉化研究進展

王剛 崔海倫 劉軍 丁健青 肖勤 馬建芳 陳生弟

帕金森病（PD）是中老年人群常見的神經變性病，我國65歲以上人群帕金森病患病率約為1.7%，目前至少有3×106例帕金森病患者，且隨著我國步入老齡化社會，病例數仍持續增多［1?2］。由于帕金森病具有高患病率、高病殘率和慢性病程等特點，目前正逐漸成為人口與健康領域中被廣泛高度關注的重要科學和社會問題，因此，早期診斷、治療和預防研究成為熱點和焦點。然而，臨床實踐中仍存在諸多困惑，既無準確的早期客觀診斷指標，也無預防和阻止疾病發生與發展的有效方法。我國國民經濟和社會發展第十二個五年規劃（以下簡稱“十二五”）時期，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳生弟教授研究團隊充分利用已建立的帕金森病臨床資源和應用基礎研究平臺，著眼于轉化醫學特色，圍繞帕金森病發病機制和臨床治療開展系統深入研究，并在國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）和國家自然科學基金資助下取得一系列研究成果，本文對其主要方法和結果進行綜述。

一、帕金森病發病機制研究

基于臨床樣本的一系列研究顯示，相關基因突變在帕金森病的發生過程中發揮重要作用，對不同致病基因突變特性和功能進行研究有助于進一步了解帕金森病發生規律和發病機制；同時，作為環境因素的免疫機制和（或）炎癥反應機制在多巴胺（DA）能神經元選擇性死亡過程中的作用越來越受到高度重視，線粒體功能障礙和小膠質細胞異常激活發揮重要作用。

1.臨床樣本庫建立 帕金森病患者的生物樣本如血液、腦脊液甚至腦組織等可以真實反映疾病發生與發展過程，不僅有助于中國人群帕金森病遺傳學特征的研究，而且有助于基因功能的探討和生物學標志物的發現。我們課題組已經建立50余個帕金森病家系和數千例散發性帕金森病患者的生物樣本庫，為后續帕金森病危險因素、發病機制和治療新靶點的研究提供堅實的平臺。

2.帕金森病分子遺傳學機制 我們課題組對484例中國漢族男性帕金森病患者進行研究，結果顯示，線粒體DNA（mtDNA）5178A/C突變頻率明顯減少，提示該位點基因多態性可能與帕金森病抵抗相關［3］。而富亮氨酸重復序列激酶 2（LRRK2）基因突變作為常見的晚發型帕金森病危險因素，見于許多原發性帕金森病患者；在已知的致病基因突變位點中，位于激酶結構域的G2019S位點突變最為常見，而 G2385R 位點突變則主要見于我國人群［4?6］。我們課題組的帕金森病基因突變研究顯示，LRRK2 G2385R突變是帕金森病出現運動癥狀波動、快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）等的危險因素，進一步證實LRRK2基因的致病機制［7］。基于基因多態性，我們課題組對相關基因突變進行分析，其結果顯示，α?突觸核蛋白基因（SNCA）與帕金森病發病年齡和運動癥狀進展密切相關，而微管相關蛋白tau蛋白（MAPT）基因與帕金森病嚴重程度有關，有助于未來個體化治療的發展［8?9］。此外，我們課題組還發現，DJ?1基因通過調節細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）?Elk1信號轉導通路以調控超氧化物歧化酶1（SOD1）表達變化，從而對氧化應激發揮神經保護作用，闡明DJ?1基因在帕金森病發病機制中的作用［10］。帕金森病和特發性震顫（ET）是中樞神經系統常見的運動障礙性疾病，二者在臨床諸多方面具有相似性，我們課題組對亞洲436例帕金森病患者、327例特發性震顫患者和499例正常對照者進行研究發現，帕金森病和特發性震顫與富亮氨酸重復序列和免疫球蛋白結構域Nogo受體相互作用蛋白2（Lingo2）基因rs7033345位點多態性有關，提示該基因是二者共同的易感基因，但未發現絲氨酸蛋白酶家族HTRA2基因和跨膜蛋白230（TMEM230）基因與帕金森病和特發性震顫的發病有關［11］。

3.線粒體功能障礙及免疫機制和（或）炎癥反應機制與帕金森病 線粒體功能正常是腦組織活動供能的保證，如果線粒體呼吸鏈損傷，可以生成氧自由基，引起氧化應激反應，導致神經細胞損傷和ATP生成減少。正是由于線粒體對中樞神經系統功能的重要性使得越來越多的研究著眼于線粒體功能障礙與帕金森病之間的關系。研究顯示，VPS35基因是繼SNCA基因和LRRK2基因的第3位常染色體顯性遺傳性帕金森病致病基因，其表達產物——VPS35蛋白作為囊泡轉運復合物Retromer的核心成分，可以識別需轉運的膜蛋白并將其從內體向反面高爾基網狀結構（TGN）和質膜逆向轉運［12?13］，使這些蛋白質重復再利用，有助于細胞內蛋白代謝平衡。我們課題組與美國祝雄偉課題組合作研究帕金森病發病機制，結果顯示，帕金森病相關性VPS35基因突變可以導致線粒體破裂和細胞死亡［14］。通過抑制線粒體分裂可以阻止VPS35基因誘導的線粒體功能障礙和神經元功能障礙。VPS35基因突變體還顯示出與類動力蛋白1（DLP1）復合物的相互作用，通過線粒體來源囊泡將其運輸至溶酶體進行降解，促進線粒體?類動力蛋白1復合物的周轉。值得注意的是，氧化應激可以增強VPS35蛋白與類動力蛋白1的相互作用。上述研究結果揭示VPS35蛋白參與線粒體分裂的新細胞機制，提示線粒體分裂失衡可能與家族性或散發性帕金森病發病機制密切相關［14］。中樞系統小膠質細胞異常激活導致的免疫炎癥性損傷在帕金森病發病機制中具有重要作用。我們課題組探討帕金森病發病機制，發現神經元可以通過其表達的細胞表面糖蛋白CD200與小膠質細胞表面受體CD200R相互作用以調控小膠質細胞的免疫激活；通過抗CD200R封閉抗體可以加重6?羥多巴胺（6?OHDA）誘導的帕金森病大鼠臨床癥狀并減少單胺類神經遞質釋放；小膠質細胞和免疫炎性因子釋放增加與多巴胺能神經退行性變密切相關，提示CD200/CD200R信號異常可能參與帕金森病的發病［15］。此外，我們課題組的前期研究顯示，P2Y6受體可以參與 Toll樣受體 1/2（TLR1/2）誘導的中性粒細胞游走和趨化過程；帕金森病患者外周血單個核細胞（PBMC）P2Y6受體表達上調，并通過ERK1/2信號轉導通路參與中樞神經系統免疫炎癥反應，表明P2Y6受體封閉可能成為帕金森病治療的新靶點［16］。

二、帕金森病臨床診斷與評估研究

遺傳因素和免疫炎性因素在帕金森病發病機制中的作用研究不僅提高對帕金森病發生與發展規律的認識，明確疾病發生與發展過程中的異常代謝和信號轉導通路，為診斷技術的革新以及細胞和（或）基因治療提供理論基礎和實驗依據，而且為帕金森病的臨床治療尋找到潛在的治療靶點和新的治療途徑。我們課題組采用體液生化檢測和神經影像學檢查等輔助手段提高帕金森病早期診斷與鑒別診斷的準確性。

1.體液生物學標志物 腦源性神經營養因子（BDNF）、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）和表皮生長因子（EGF）等神經營養因子在帕金森病病程中具有一定作用。我們課題組檢測帕金森病患者外周血表皮生長因子水平，發現其在帕金森病早期表達水平降低，至中晚期表達水平逐漸恢復正常的特點，提示表皮生長因子在疾病后期的代償作用，可能具有阻止和調節中腦多巴胺能神經元變性的作用［15］。我們課題組還發現，早期帕金森病患者外周血表皮生長因子與運動癥狀［統一帕金森病評價量表（UPDRS）第三部分］和非運動癥狀［改良Rankin量表（mRS）］嚴重程度呈正相關，進一步證實表皮生長因子作為帕金森病診斷與鑒別診斷生物學標志物的潛在價值［17］。相同的，血漿胰島素樣生長因子?1（IGF?1）表達變化亦與帕金森病發病和認知功能障礙密切相關［18］。我們課題組評價黑質紋狀體多巴胺能神經元功能，結果顯示，帕金森病患者唾液DJ?1水平與多巴胺轉運體（DAT）示蹤劑99mTc?TRODAT?1 攝取量有關；Hoehn?Yahr分級 4 級患者DJ?1水平高于Hoehn?Yahr分級1～ 3級患者，提示DJ?1可以作為評價帕金森病病程的生物學標志物［19］。微小 RNA（miRNA）?4639是人DJ?1基因表達的轉錄后調節因子。當機體受到外界氧化應激刺激時，細胞內異常高表達的miRNA?4639通過下調DJ?1基因表達使抗氧化應激功能受損，加劇氧化應激產物的生成且細胞存活率顯著下降。我們課題組對帕金森病患者和正常對照者血漿miRNA表達譜進行檢測，結果顯示，二者具有顯著差異，帕金森病患者血漿miRNA表達譜異常上調，表明血漿miRNA?4639可以有效區分早期散發性帕金森病患者與正常對照者，提示血漿miRNA?4639具有作為帕金森病早期診斷生物學標志物的潛力［20］。α?突觸核蛋白（α?Syn）作為路易小體（LB）的重要組成部分，認為是潛在的生物學標志物并可在血清和（或）血漿、腦脊液和唾液中檢出［21］。我們課題組對帕金森病患者唾液α?Syn水平進行檢測，結果顯示，帕金森病患者唾液總α?Syn水平與正常對照者差異無統計學意義；除年齡因素外，SNCA基因rs894278和rs11931074基因型分布可能影響帕金森病患者唾液總α?Syn水平；帕金森病患者α?Syn寡聚體水平高于正常對照者，提示唾液α?Syn寡聚體可以作為潛在的帕金森病診斷生物學標志物［22］。

2.神經影像學 我們課題組通過fMRI研究發現，背側殼核功能障礙與帕金森病患者學習能力有關，且此類患者主要是左側肢體起病，而右側肢體起病的患者學習能力與正常對照者差異無統計學意義，表明fMRI有助于增進帕金森病臨床癥狀的識別和評價［23］。目前，經顱腦實質超聲（TCS）已廣泛應用于帕金森病的診斷過程中并展現出良好的鑒別診斷價值。我們課題組對帕金森病患者進行99mTc?TRODAT?1 SPECT顯像和黑質TCS超聲，結果顯示，TCS超聲的陽性預測值約為91.67%，展現出TCS超聲作為臨床常規輔助診斷技術的前景［24］。我們課題組還發現，嗅覺測驗與黑質TCS超聲相結合可以提高帕金森病與特發性震顫的鑒別診斷能力：嗅覺減退和回聲增強單獨或同時存在對帕金森病與特發性震顫的鑒別診斷靈敏度為78.4%和29.7%、特異度為80.8%和100%，陽性預測值為85.3%和100%、陰性預測值為72.4%和50.0%［25］。

三、帕金森病臨床規范與指南

針對許多地區和臨床醫師普遍存在的帕金森病治療不合理、不規范的現狀，我們課題組主持制定我國首部《中國帕金森病治療指南（第一～三版）》，顯著提高我國帕金森病的診斷與治療水平，形成“臨床?基礎?臨床”的轉化醫學研究過程，即針對臨床存在的帕金森病發病機制不明和治療難題，進行實驗室研究，探尋答案，再應用于臨床實踐，推動臨床診斷與治療水平的提高和完善［26?28］。

1.運動并發癥和非運動癥狀 我們課題組在全國范圍內牽頭對帕金森病患者運動癥狀和非運動并發癥發生率和臨床特點進行多中心調查，結果顯示，劑末現象發生率與國外文獻報道接近，而異動癥發生率明顯低于國外研究，這可能與我們提出并推廣的小劑量緩慢滴定治療帕金森病的理念密切相關［26?28］。我們課題組采用 Sniffin'Sticks法發現，約66.4%的中國帕金森病患者存在嗅覺障礙，推測嗅覺減退可能與自主神經功能障礙有關，且Sniffin'Sticks法鑒別診斷帕金森病與正常對照者的靈敏度為86%、特異度為81%［29］。此外，我們課題組對特發性快速眼動睡眠期行為障礙（iRBD）向α?突觸核蛋白病的進展進行5年研究，結果顯示，非運動癥狀問卷（NMSQuest）和帕金森病預后量表?自主神經功能部分（SCOPA?AUT）嚴重患者進展為α?突觸核蛋白病的傾向較高，而且，多巴胺轉運體功能障礙患者亦具有類似趨勢，證實自主神經功能障礙等非運動癥狀和DAT?PET顯像作為特發性快速眼動睡眠期行為障礙患者臨床預后評價指標的重要性［30］。

2.臨床診斷與治療現狀 我們課題組對我國帕金森病病死率和臨床醫師診斷與治療現狀進行調查，對連續入組的157例帕金森病患者進行5年隨訪研究，結果顯示，病死率為7%，死因以呼吸道感染（54.5%）和消化系統疾病（18.2%）為主；病死的危險因素包括簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分較低和Epworth嗜睡量表（ESS）評分較高［31］，有助于指導今后臨床工作的開展。基于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳生弟教授主持制定的《中國帕金森病治療指南》，我們課題組在全國范圍內開展針對普通內科醫師和全科醫師、神經內科專科醫師和運動障礙性疾病專病醫師的診斷與治療現狀調查，獲取大量第一手數據，對目前我國帕金森病診斷與治療具有一定認識，與左旋多巴試驗和常規MRI相比，fMRI、磁敏感加權成像（SWI）和TCS超聲在我國帕金森病診斷中運用較少；不同專業背景的臨床醫師診斷與治療方法不同；《中國帕金森病治療指南》的學習可以在很大程度上幫助和指導臨床醫師診斷與治療工作，有效改善我國許多地區和臨床醫師普遍存在的帕金森病治療不合理、不規范現狀［32］。

3.診斷與治療指南的制定 為規范和優化我國帕金森病診斷與治療水平，與國際帕金森病臨床研究接軌，我們課題組通過一系列臨床研究數據和臨床實踐經驗的分析與總結，在對帕金森病發病機制等深入研究的基礎上，制定并修訂帕金森病規范化綜合治療方案，主持制定我國首部《中國帕金森病治療指南（第一～三版）》、《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》，以及相關的《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》、《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標準及治療指南》、《中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識》，著眼于運動癥狀和非運動癥狀，提出小劑量緩慢滴定的治療原則，明顯提高診斷的準確率和治療的改善率，降低異動癥的發生率，以及顯著促進神經內科與功能神經外科合作，顯著提高腦深部電刺激術（DBS）治療帕金森病的臨床療效［26?28，33］。

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