中樞神經系統功能磁共振成像臨床診斷轉化應用之路：挑戰與突破

盧光明 張志強

狹義的fMRI特指血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD?fMRI），自該項技術問世近30年來，以其適宜的高時間和空間分辨力及無創性優點，在揭示神經功能機制方面獲得廣泛、深入的應用，成為目前深受歡迎的多學科交叉腦成像技術，推動腦科學的發展［1?2］。應用于中樞神經系統疾病時，盡管fMRI甫一出現即受到重視，用于神經外科手術術前重要功能區的定位，但是迄今其臨床診斷的轉化應用仍相對遲滯，多用于中樞神經系統疾病病理生理學機制的臨床前研究［3?4］。本文擬從 fMRI原理、技術研發和臨床診斷轉化應用特點方面，分析其存在問題、展望其發展方向。

fMRI作為一項面向基礎研究的應用技術，良好的敏感性和穩定性是必要條件，而成為一項有效的臨床診斷技術，還需要顯著提高特異性［5］，首先，把基于組分析（group analysis）的基礎研究模式轉化為基于個體分析（individual analysis）的模式［3，6］；其次，把基礎研究中豐富但繁雜的指標和詳細但繁瑣的分析過程轉化為適用于臨床的精煉有效的指標和簡潔直接的分析過程［6］；最后，要求數據采集技術具有規范化和標準化流程［7］。

一、基于個體分析模式的轉化應用

目前的fMRI技術設計和工具研發［包括統計參數圖（SPM）、FSL軟件、AFNI軟件等］多基于基礎研究的組分析模式，大致體現在三方面：（1）空間標準化，是基于立體定向神經外科的一項定量坐標化分析策略，應用于基礎研究時，可以使人腦數據的空間信息整齊、統一和規范，適用于對生理學機制和病理學機制研究的組分析模式，是目前腦成像圖像分析工具的通用步驟［8］；但是，空間標準化也可以導致影像學數據個體特征的缺失，需要發展保留個體信息的空間配準策略。（2）基于連續變量參數統計的組分析，進行fMRI等影像學參數統計分析時不僅考量樣本間變量，還應加權考量時間和空間信息［9］，這使得臨床診斷轉化的決策過程復雜、繁瑣。研發面向臨床診斷的個體分析技術意義重大，如任務態廣義線性模式激活指標；在大規模數據分析基礎上研發適用于臨床決策的非參數統計方法如個體影像逐次遞歸法［10］、置換檢驗等，以及引入模式識別等人工智能診斷技術［11?12］。（3）影像學指標的穩定性，作為臨床診斷技術，檢測病變時應具有較高的準確性和穩定性。fMRI因其特殊成像［基于梯度回波序列（GRE）］特征，易受各種生理因素和環境因素的干擾，信號穩定性不佳，后者又影響其特異性，因此，在大規模評價指標穩定的基礎上研發穩定的成像序列和分析指標意義重大［13］。

二、精煉有效的指標和簡潔直接的分析過程

在fMRI數據采集、圖像處理和數據分析過程中，存在大量需權衡參數設置的步驟，如數據采集過程中需平衡重復時間（TR）與采集范圍的關系、數據處理時需設置適宜的平滑核以平衡信噪比（SNR）與空間分辨力、分析時需選擇合適的閾值平衡假陽性與假陰性等；詳細且自由的可選擇性參數設置雖便于進行研究的合理化調整，但也可能造成結果變異較大，從而影響診斷決策，且繁瑣的步驟不適用于臨床應用［14］。fMRI技術發展迅速，目前發展出豐富的分析指標，可以分為兩種類型，一種是用于神經活動定位的局域指標［包括激活強度、低頻振幅（ALFF）、局域一致性（ReHo）、連接密度等］［15］，另一種是用于反映各腦區之間的網絡指標（包括有向和無向功能連接、基于圖論分析的指標等）［16］。不同指標可以從多方面反映神經活動特征，但是指標眾多也可能造成結果不統一，例如，定位致灶或檢測異常神經活動傳播時，不同指標產生的結果不盡一致甚至相互矛盾，影響臨床診斷效果［7］。因此，基于明確的疾病模型（如準確的致灶、明確傳播途徑的局灶性癲、帕金森病等）和大規模數據分析的方法學驗證具有重要意義。同時，聯合多模態技術，對非定量BOLD?fMRI信號的生理學意義（如神經活動、腦血流動力學、葡萄糖和氧代謝等）進行研究，也具有重要意義［17］。

三、fMRI臨床應用技術的標準化和規范化

面向基礎研究的fMRI，從任務試驗范式、數據采集、圖像處理到數據分析，每一步驟均有較多的可選擇性參數設置，以滿足不同研究條件的最優化；然而繁瑣的步驟和不同的參數設置造成的結果不一致，影響臨床應用。因此，fMRI技術的規范化和參數設置的標準化意義重大。應在多中心、大數據基礎上，在具體臨床應用目的要求下，對任務試驗范式、數據采集、圖像處理和數據分析的全流程進行質量控制［11］，制定技術標準，實現fMRI技術路徑的規范化，是fMRI臨床診斷轉化應用的關鍵。

綜上所述，盡管BOLD?fMRI在腦科學研究方面發揮重要作用，但其在臨床診斷應用方面尚存較大距離，需大量轉化研究工作。今后的工作重點是，在明確疾病模型和大規模數據分析基礎上評價fMRI指標的穩定性，并研發新的敏感性和特異性更高的分析指標以及更先進的檢測技術，對fMRI數據采集、圖像處理和數據分析的全流程進行規范化，研發面向個體分析的數據處理工具、選擇并研發適宜的統計分析方法、聯合多模態技術理清fMRI指標的意義等，積極推動fMRI臨床診斷的轉化應用。

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